2022年4月，贵州省人民医院心血管外科发表了马凡氏综合征家族中FBN1基因致病变异的功能分析的研究报道，该报道刊登在著名期刊frontiers in Genetics（IF：4.599，中科院2区）。该文由心血管外科副主任胡馗作为第一作者。

该文报道了一例马凡综合征内含子新发变异的功能研究，并确认了一个新的剪接变异位点：c.248-3C>G。全外显子测序是筛查该类疾病特异性变异的快速有效工具，同时该研究也丰富了FBN1基因遗传突变图谱，为今后研究基因型与表型的相关性奠定了基础。

FBN1基因介绍：

FBN1(OMIM:134797) 基因编码的蛋白质是纤维蛋白家族的一个成员，该基因编码的纤丝蛋白经水解加工产生两种蛋白，细胞外基质成分纤颤素-1和天冬氨酸。纤丝蛋白-1是一种细胞外基质糖蛋白，是钙结合微纤维的结构成分。这些微纤维为全身的弹性和非弹性结缔组织提供了受力的结构支撑。由白色脂肪组织分泌的天冬氨酸已被证明可以调节葡萄糖稳态。该基因的与马凡氏综合征及其表型相关的马凡脂肪营养不良综合征、Weill-Marchesani综合征2型和Geleophysic发育不良2型等综合征相关。

病例情况：

先证者(III:5)CTA显示升主动脉扩张(6.2 cm)和Debakey I型夹层，累及升主动脉、主动脉弓及分支、降主动脉、腹主动脉、腹腔干、肠系膜上动脉和左肾动脉(图1)。 TTE检查显示主动脉根部扩张和主动脉瓣严重反流。患者的全身评分为7/20分，存在腕部、拇指阳性征象、鸡胸、平足、皮肤纹，达到MFS临床诊断的标准。先证者的妹妹(III:6)和女儿(IV: 1)均携带相同的c.248-3C>G FBN1突变，相关家族成员5例(I:1、II:1、II:2、II:4、III:1)均在30岁左右死亡(28-36岁)，未进行尸检，但根据家族史，所有成员均具有马凡综合征特征。III:3(表亲)和III:5(先证者)都接受了急诊心血管手术治疗，对其他三名家庭成员(III:6, IV:1和IV:2)的评估显示他们也有一些MFS系统特征，包括手指修长，胸部畸形，主动脉根部轻度扩张（图2）。

图1：FBN1基因马凡综合征的家族系谱

图2：当前研究中家庭成员的临床特征

FBN1基因 NM_000138.4: c.248-3C>G位点详情：

根据ACMG指南，该突变被认为是一个意义未知的变异(PM2+PP1+PP3+PP4)，利用SPIDEX、dbscSNV、spliceAI、NetGene2和Beef Data & Genomics Program对该位点进行预测分析，FBN1基因的致病变异c.248-3C>G会影响3号内含子剪接。

因此后续通过minigene对该位点进行功能验证，验证结果显示该突变会导致4号外显子插入2个核苷酸或282个核苷酸(图3Cii,iii)，剪接实验的分析表明，c.248-3C>G变异会影响3号内含子受体剪接位点，并激活4外显子中的两个剪接位点，预测导致插入(c.248-1_248-2insAG和c.248-1_248-282ins)(图3D)。

图3 

该位点后续也进行了三维结构预测，预测结果发现，插入2b会移码突变导致翻译提前终止，而插入282bp的变异序列会引发多个终止密码子，从而中断了翻译过程，导致蛋白被截断(图4) 。

 
 
图4

随着分子生物技术的快速发展，WES测序和基因分析在罕见病诊断中得到了广泛的应用。该研究结果表明，FBN1基因的一种新的剪接变异与马凡综合征相关。该发现丰富了马凡综合征基因数据库，更将有利于马凡综合征的诊断和预后管理。