肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），俗称渐冻症，是一种主要累及大脑皮层、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，肌萎缩侧索硬化被收录其中。2000年6月21日，在丹麦举行的国际ALS大会正式确定每年的6月21日为“世界渐冻人日”。

2018年11月国际著名医学期刊《柳叶刀》(Lancet)发表了ALS最新流行病学调查数据，基于1990年至2016年数据显示：ALS在全球范围内全年龄组患病率约为4.5/10万，发病率为0.78/10万人。与欧洲相比，中国人群ALS的患病率、发病率以及家族性ALS病例比例均较低。我国 ALS 患者平均发病年龄为 52.4岁，发病高峰年龄早于欧美日等发达国家和地区。北京市2010年至2015年ALS流行病学数据显示，年平均发病率为0.8/10万人，平均诊断年龄为54.11岁。患者出现首发症状到明确诊断平均时间为14.8个月，诊断时的中位生存时间为49.4个月。目前暂无覆盖全国范围ALS流行病学统计数据报道¹。

疾病的早期确诊对影响ALS疾病进展具有显著作用。ALS临床表现个体间差异大。疾病早期临床表现多样，缺少特异性生物学标志物，确诊较困难。此外，ALS与其它疾病临床表现有重叠，识别多重异质性的临床表现可以促进早期诊断。因此，充分理解和掌握ALS的诊断标准，遵循一定的原则和流程，对疾病的准确诊断尤为重要。

20世纪90年代到21世纪初，全球ALS诊断标准共推出3版：ElEscorial标准（1994年）、修订版ElEscorial标准（2000年）和Awaji标准（2008年）。国际临床神经生理学联盟（IFCN）、世界神经病学联合会（WFN）、ALS协会和运动神经元病（MND）协会认识到这些标准的不足，特别是缺乏敏感性，操作复杂，使用与病程无关的诊断级别等。2020年8月，国际ALS/MND协会、国际神经电生理联盟共同推出新版的ALS诊断标准，即“黄金海岸标准”。与以往的ALS标准相比，“黄金海岸标准”有较大幅度的精简，更便于早期诊断和早期治疗²。

表1：ALS的诊断标准

ALS诊断的基本条件，需要具备4点：①通过临床、电生理或神经病理检查有下运动神经元受累的证据；②临床检查证实有上运动神经元受累的证据；③临床症状和体征在一个节段内进行性发展，或发展到其它节段；④通过影像、电生理或病理等检查排除导致上下运动神经元受累的其它疾病。可以将ALS诊断分为4级：临床确诊、临床拟诊、实验室支持-临床拟诊和临床可能ALS³。

柳叶刀子刊Neurology的一篇综述，明确阐述了ALS在诊断和预后领域的最新进展。我们针对其中“诊断”部分进行解读。

新诊断标准

既往ALS的诊断依赖于一种基于临床病史（如疾病表现和症状演变）、体格检查（如测试强度和反射）和确认性测试（如肌电图）的综合性方法。虽然诊断结果仍然不够理想，但有一个新的可用方法和新的生物标志物⁴。

认识到临床表现的广泛异质性，黄金海岸标准通过以下方式定义ALS：

（1）进行性运动障碍，有病史记录或反复临床评估，运动功能正常；

（2）至少一个身体区域的上下运动神经元功能障碍，或至少两个身体区域的下运动神经元功能障碍；

（3）排除其他疾病的调查结果⁴。

采用这些简化的标准放弃了以前的诊断方式。这个新标准的出现促进了早期的发现和明确的诊断。澳大利亚的一项研究发现，无论功能状态、病程或发病部位如何，黄金海岸标准的诊断敏感性（92%）均保持不变，并且与经修订的ElEscorial标准（88.6%）和Awaji标准（90.3%）基本相似；然而，黄金海岸标准在识别进行性肌萎缩症和排除原发性侧索硬化症为ALS的一种形式方面更为敏感和特异，后者符合经修订的ElEscorial和Awaji标准中可能的ALS的定义。这一发现在一项欧洲五中心的研究中得到了验证。该研究发现，因为对进行性肌肉萎缩的敏感性更强，黄金海岸标准的敏感性一致且有所提高。总的来说，预计新的黄金海岸标准将有助于诊断，并消除患者及其家属的不确定性和困惑⁴。

面临的挑战

ALS的诊断具有挑战性，因为其临床表现的异质性和与其他神经疾病的重叠。病程早期诊断可改善结果，因为及时干预可减缓疾病进展。对疾病基因型和表现型的认识不断提高，以及新诊断标准（例如最近的黄金海岸标准）的出现，可以加快诊断，改善预后⁴。

ALS早期容易被误诊，需与以下疾病鉴别。①Kennedy病：有下运动神经元受损的症状和体征，以下特点可资鉴别：X连锁遗传方式；姿势性震颤伴乳房肿大；无上运动神经元受损；基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。行雄激素受体基因检测，提高鉴别诊断和减少误诊率。②脊髓型颈椎病：可有手部肌肉无力、萎缩伴双下肢强直。可以通过舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查，若发现失神经现象提示ALS。颈椎病行MRI可显示脊髓受压，但并不能排除ALS，二者可同时存在。③平山病：又称青年上肢远端肌萎缩，表现为上肢远端肌无力、萎缩及束颤，症状进展缓慢，预后良好。④包涵体肌炎(IBM)：表现为四肢远端肌无力及萎缩，腱反射消失。IBM患者指屈肌无力通常较为明显，而ALS晚期才有指屈肌无力。IBM无束颤和上运动神经元损害。肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS鉴别。⑤多灶性运动神经病(MMN)：是一种脱髓鞘性周围神经病，可有明显的肌无力、肌萎缩伴束颤，电生理检查发现运动传导阻滞，试验性免疫球蛋白治疗有效。⑥脊髓灰质炎后综合征：是指脊髓灰质炎患者在患病20～25年后出现缓慢进展的肌无力和肌萎缩，多见于肌萎缩后遗症最严重的部位，但进展缓慢及无上运动神经元的体征。⑦类ALS综合征：该组疾病包括副肿瘤综合征、铅等金属中毒、病毒感染、内分泌疾病(特别是甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进)³。

ALS是一种多面性疾病，具有运动和非运动特征的显著异质性。由于与其他更常见的神经和神经肌肉疾病的临床重叠，它变得更具挑战性。此外，C9orf72重复扩增是欧洲后裔人群中与ALS相关的最常见的突变，也是额颞叶痴呆的最强决定因素之一。使情况进一步复杂化的是，C9orf72重复扩张与帕金森病、原发性震颤和肌阵挛等运动障碍有关。

此外还有认知障碍。ALS可能表现为非典型肌萎缩性侧索硬化症，这可能导致诊断过程更困难、更漫长。了解临床表现和突变引起的重叠可以加快诊断的流程。还有，肌萎缩侧索硬化与神经精神疾病（如精神病和自杀）聚集在一起。肌萎缩侧索硬化和精神分裂症共有一个风险基因GLT8D1，以及多基因风险。因此，在肌萎缩侧索硬化患者的家族史中，发现患有其他神经退行性疾病或精神疾病的成员并不罕见⁴。

总结

对疾病基因型和表型不断的认识，以及诊断标准的推陈出新，如最近的黄金海岸标准，可以加快确诊。新的工具，如液体生物标志物、成像方式和神经肌肉电生理测量，可能会提高诊断的准确性4。越早明确诊断，患者越早进行治疗。这对延缓疾病进展，延长患者预期寿命有益。早期确诊 ALS 具有明确优势。第一,早期确诊可减少患者为进行排除性检查和四处就医而耗费的时间和金钱。第二,早期诊断可以为 ALS 患者及早就诊于 ALS 专病门诊而获益。第三,也是最重要的一点,不断产生的研究证据表明早期干预对 ALS 的预后是非常重要的。

总之，ALS的诊断是分层次的。按照流程，掌握临床表现的核心症状体征、典型的电生理特点、渐进加重的病程以及不良预后，再结合各项辅助检查排除其他疾病后，就能作出准确而完整的诊断。

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【参考文献】

1. 朱晓瓞,岳茂兴,郝冬琳,叶笑寒,徐君晨.肌萎缩侧索硬化临床诊疗新进展[J].中华卫生应急电子杂志,2019,5(1):38-55.

2. 王虹杨,卢祖能.肌萎缩侧索硬化:2020诊断标准(黄金海岸标准)[J].神经损伤与功能重建,2021,16(12):719-721,763.

3. 崔芳.肌萎缩侧索硬化的研究进展[J].实用临床医药杂志, 2010,14(11):104-107.

4. Stephen A Goutman, Orla Hardiman, et al. Recent advances in the diagnosis and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Lancet Neurol,2022,21(5):480-493.