肝豆状核变性，又称威尔逊氏病，发病机制是由于ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，是一种常染色体隐性遗传疾病。患者的肝脏胆汁排铜功能受阻，使铜无法正常排出，异常蓄积于肝脏、大脑（包括豆状核）以及其他的组织器官（包括肾脏、血液等）。这种铜过量蓄积引发了全身性铜中毒，导致相应组织损害。临床上以肝脏损伤和神经精神系统异常为主要表现，属于慢性代谢性遗传病。

肝豆状核变性的临床分型

根据临床表现，肝豆状核变性分为肝型、神经型（也称为脑型）、肝脑混合型等类型。

肝型为最常见类型，多见于儿童、青少年，发病年龄可早至3至5岁，表现为不同程度的肝损伤。而神经型则多于青春期以后发作，发病年龄多在15岁及以后，神经型往往是肝型未及时诊断和干预后病情进展的表现；也有部分患者肝脏损伤表现不明显，仅表现为神经精神症状。肝脑混合型则兼具肝型和神经型特征。还有部分患者有肾脏损伤、骨关节病变及溶血等特殊表现。

肝型肝豆状核变性的诊断挑战

肝豆状核变性作为罕见病，临床诊断存在多重困难。

首先，大多数基层医疗机构尚未常规开展血清铜蓝蛋白和24小时尿铜测定，缺少关键诊断手段。其次，部分医生对该病认识不足，难以及时识别疑似患者。第三，早期临床表现隐匿且非特异，患者容易被忽视或误诊。因此，很多患者在病情已进展至肝硬化终末期或进展到肝脑混合型时才被发现。

因此，针对儿童及青少年出现肝脏损伤，应当常规筛查肝豆状核变性，应当普及相关检测技术，保证疑似病例及时转诊，才能真正实现早诊断和早治疗。

肝型肝豆状核变性的治疗

除了针对肝损伤的直接干预之外，肝型肝豆状核变性的治疗原则与其他类型的肝豆状核变性治疗原则一致。这里需要强调的是早期干预的重要性，一旦确诊，无论有无症状、何种类型、是否存在肝损伤，都应当启动低铜饮食和排铜治疗。早期治疗，科学治疗，严遵医嘱，是有机会让患者的肝脏炎症缓解，改善甚至逆转肝纤维化，让肝功能恢复到正常，从而显著改善预后。具体的治疗方案包括以下方面：

1.低铜饮食：限制铜摄入是控制体内铜负荷的基础。

2.药物排铜治疗：

（1）螯合剂：首选为螯合剂青霉胺，青霉胺具较好排铜效果，使用前需行青霉素过敏皮试。二线药物包括螯合剂 二巯丙磺钠（DMPS注射液）和二巯基丁二酸钠（DMSA胶囊），这些为替代方案，仅用于青霉胺不耐受者。

曲恩汀是近年来我国引进的新型螯合剂，地位不可忽视，排铜效果与青霉胺 相当，而耐受性则明显较好。是青霉胺无法耐受者新的选择。

（2）锌剂：

相较于螯合剂其降铜效果较弱。适用于无症状患者（尤其是儿科患者）、没有出现肝脏和/或神经系统损害的患者，也就是没有发病的患者，还可用于螯合剂治疗后症状缓解患者的维持治疗。其主要机制为抑制肠道铜吸收。虽然锌可延缓症状出现，但是其单独应用难以阻止疾病发展，更不能替代螯合剂的一线用药地位。

3.保肝、抗炎及抗纤维化治疗。针对肝功能衰竭及重症肝炎患者，可采用人工肝、血浆置换治疗，必要时进行肝移植。

此外，患者应注意合理控制体重，不宜饮酒，及时接种肝炎疫苗，避免多重肝脏损伤因素协同伤肝。

肝型肝豆状核变性的治疗目标

肝型肝豆状核变性的治疗目标十分明确，主要是控制患者的临床症状，缓解肝脏的炎症以及纤维化进程，力争阻止肝病进一步发展至肝硬化失代偿期与肝功能衰竭。同时，要减少全身其他器官因铜积累而受到的损害。

治疗的核心在于实现体内铜的负平衡，即利用排铜药物促进过量铜通过血液从尿液排出，可同时辅以锌剂抑制铜吸收，以尽可能降低体内铜蓄积，逐步降低体内的铜水平至安全范围。

良好的依从性是控制疾病进展的基石

肝型患者在临床中普遍存在症状轻微，甚至无明显症状的情况，导致很多患者错误地认为病情已经控制或以为是无症状携带者，从而出现自行减药或停药的行为。此类行为极易促使病情进展，发展成为肝硬化甚至肝功能失代偿，严重影响患者预后。

以新华医院消化病房为例，此时此刻62张病床中就收治了3例肝豆状核变性患者，其中一位18岁的患者在6岁确诊后因自行减药和停药，肝病发展至肝硬化；另一位28岁患者确诊后未持续随访治疗，病情加重。以上病例都反映了规范用药和定期随访的重要性。

因此，无论患者是否出现症状，均应定期接受肝功能生化检测以及肝脏影像学评估，包括肝脏超声和瞬时弹性成像（检测肝纤维化程度）等。只要检测发现肝功能酶学指标异常、肝脏结构或肝脏硬度有异常，无论是否有临床表现，都应视为疾病活动期，需强化低铜饮食和积极排铜药物治疗。

在临床上，我们通常借助肝功能酶学正常、肝脏弹性成像显示肝脏硬度下降、超声显示肝脾肿大缩小等指标，判断病情已趋稳定。此时可在医生指导下进行药物剂量的适当减低，进入维持治疗阶段。但强调一点，患者绝不能自行停药，停药可能导致疾病快速反复及病情恶化。

目前，肝豆状核变性的基因治疗尚处在临床试验阶段，如果未来能证明该种治疗的安全性和有效性，则有望使患者停药。但就目前的治疗而言，患者应做到终生规范药物治疗，不应停止药物治疗，从而防止疾病反复或恶化。

对肝豆性核变性患者的寄语

衷心希望所有肝豆状核变性患者及其家属能够正确认识这一疾病。肝豆状核变性是一种复杂的遗传代谢疾病，但是它的发作可以预防、症状是可以缓解的。虽然持续用药存在一定的不便，但这正是控制疾病的关键所在，患者和家属不能心存侥幸或自行调整用药方案。

只要遵照医嘱，严格执行低铜饮食，持续并规范用药，患者完全能够实现正常的生长发育，正常的生活、学习和工作，乃至正常的婚育和预期寿命。

稿件审核：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授

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