肝豆状核变性（Wilson病）是一种由ATP7B基因突变引起的铜代谢异常性疾病，属于常染色体隐性遗传病。该基因功能缺陷使机体无法有效排出多余铜，导致铜在肝脏、脑、肾、角膜等器官蓄积，引起慢性、甚至不可逆的损害。临床表现复杂多样，严重时可导致肝衰竭、神经系统损伤等。如何长期有效降低铜毒性对儿童重要器官包括肝脏，神经系统等的不可逆损害是儿童肝豆状核变性治疗的主要目标。

近年来，随着健康体检意识的提升与检测手段的进步，越来越多儿童在无临床症状时被发现肝功能异常，进而被确诊，部分中心确诊年龄呈现提前趋势。早期诊断将能够更好的改善患者预后。

肝豆状核变性作为全球性罕见的遗传代谢性疾病，其诊疗的复杂性及药物可及性难题，长期以来给患者家庭带来困扰。为增进社会各界对该疾病的认知与关注，推动实现早发现、早诊断、早治疗的目标。我们特别邀请北京协和医院儿科邱正庆教授结合临床实际场景和疾病理论知识为大家带来儿童肝豆状核变性疾病相关科普。

主要临床难点与未满足需求

1.长期治疗依从性不足

肝豆状核变性是一种需终身治疗的慢性疾病。饮食方面需要终生的低铜饮食，药物治疗则以锌制剂和铜螯合剂为主，每日至少需要口服药物4-6次，剂量频繁且与饮食有较强时间依赖性，这对儿童及其家庭的依从性提出了极高要求。尤其是在青春期后，患儿自主性增加，饮食与用药更难严格执行。

低铜饮食之后，需要考虑的是口服锌制剂治疗，锌制剂主要作用机制是抑制肠道铜吸收。临床中口服锌制剂之后需要监测24小时尿锌，确保患儿服药能够达到有效剂量，又能避免药物过量带来的不良反应。

传统一线排铜药物青霉胺在临床中应用广泛，具备良好的排铜效果，是过去很长时间以来唯一适合在校学习儿童每日口服、保持正常生活状态的排铜手段。然而，其潜在副作用（如过敏反应、免疫介导性不良反应、血液系统抑制、神经症状加重等）常引发家长顾虑，甚至导致部分患者未开始使用就提前放弃。

对于这些患儿，一般会接受二巯丁二酸胶囊（DMSA）或二巯丙磺钠注射液（DMPS）治疗：DMSA为口服制剂，依从性较高，但排铜效果相对有限；DMPS为静脉制剂，排铜效果较强，适用于住院期间短期强化排铜，但长期使用受限。

近年来，新型铜螯合剂曲恩汀(Trientine)被引入中国市场，为无法耐受青霉胺或者不愿接受青霉胺治疗的患者提供了长期或者短期的重要的治疗选择。

2.饮食管理与营养支持的两难平衡

铜摄入的严格限制是治疗基础之一，推荐每日铜摄入控制在1毫克以内。然而，在实际执行中，持续的饮食管理无论对于家长和儿童都是巨大的挑战。举例来说：如何兼顾控铜饮食和保障儿童发育，是一个难点，部分家庭在控制铜摄入时，误将“低铜饮食”演变为“极端限制饮食”，导致体重增长不足，影响正常发育。

饮食控制必须在保障营养均衡的前提下进行。可通过可视化饮食指导（如含铜食物交换表、饮食建议清单等），帮助家长科学识别可食与禁食食物，定期监测患儿的身高、体重增长曲线，既实现控铜，又保障正常发育。

3.铜相关指标的动态监测与个体化调整

许多家长将“无症状”误解为病情不再进展，忽视了铜代谢异常的潜在持续进展。实际上，肝豆状核变性患者体内的铜在蓄积具有隐匿性和持续性，即便肝功能看似正常，铜的累积仍可能不断加重，最终可能导致肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭，也可能导致神经系统或者其他人体组织器官的或轻或重的损伤。

因此，在治疗过程中应强调动态监测疾病及治疗指标，包括24小时尿铜、尿锌、转氨酶、肾小管功能等，并据此动态调整治疗方案。

4.心理、遗传与多学科支持的系统性建设

肝豆状核变性是一种典型的多学科管理疾病。大多数综合性医院具备开展肝病、肾病、神经、内分泌等相关学科联合管理的能力，但在心理支持方面仍存在显著缺口，尤其在青春期阶段，患者及家庭更需专业的心理干预资源持续介入。

确诊后应追溯家族史，对患儿的兄弟姐妹应该早期进行家系已知治病基因变异的核对，以利于家系内其他患者的早期诊断，尽早治疗；患儿父母我们也建议至少进行铜蓝蛋白的检测，从而排查是否为携带者或潜在患者，排除临床风险。

未来展望

邱教授表示，肝豆状核变性虽为遗传代谢病，但并非不可治疗。严格的饮食管理、科学的药物组合（青霉胺、曲恩汀、锌剂）、规范的指标监测，以及家长与医生协作、信任，均是实现“终身正常生活质量”的关键。

在此基础上，未来更多创新疗法（包括创新的基因治疗），结合多学科管理体系与家长教育机制，也将成为推动中国罕见病诊疗持续进步的重要力量。

稿件由北京协和医院儿科主任医师邱正庆教授审核

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