毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）是一种罕见的血液系统肿瘤，该疾病在欧美国家的年发病率约为2.9/100万人，而亚洲人群发病率显著更低^［1］。患者主要临床表现包括出血、乏力、反复感染等，在骨髓、外周血、脾脏中可见“毛细胞”浸润，BRAFV600E突变是该疾病的标志性分子遗传学异常。目前一线治疗方案是以克拉屈滨为代表的嘌呤类似物。近年来，新型药物BRAF抑制剂也逐渐被应用于HCL的治疗中，但其在中国临床实践中的应用仍较为有限，尚缺乏相关病例报告及临床研究数据。本文报道一例利用维莫非尼联合利妥昔单抗成功治疗复发性HCL的病例，为该方案在中国HCL患者中的应用提供循证医学证据，有助于临床医师更深入了解及应对该类疾病。

1临床资料

患者，女，51岁，因“月经增多、肝脾大9年，颈部淋巴结肿大8月”于2013年6月首次就诊于北京协和医院（以下简称“我院”）。患者2年内体重下降7 kg。查体：贫血貌，左侧颈后可触及一枚直径约1.5 cm淋巴结，质中，活动度好，脾肋缘下9 cm，轻压痛。血常规：白细胞计数（WBC）1.31×109/L，血红蛋白（HGB）78 g/L，血小板计数（PLT）64×109/L；血涂片：未见异常形态白细胞；骨髓涂片：毛细胞50.5%，粒系少见，红系、淋巴系及单核细胞比例形态正常，全片巨核细胞9个，均为颗粒巨核细胞，血小板少见，结合临床怀疑HCL。进一步完善检查：BRAF基因第15外显子V600E（1799T＞A）突变（+），为致病性变异，美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）分类依据为PS1+PS2+PS4+PM1_中等+PM2_中等+PM5_中等+PP2_辅助证据+PP3_辅助证据；骨髓免疫分型可见部分异常表型B细胞，CD11c（+）、CD25（+）、CD103（+）、CD22（+）、CD19（+）、CD20（+）、cKappa（+）；骨髓活检：骨髓组织中见较多小淋巴细胞样细胞浸润，免疫组化显示主要为B淋巴细胞：CD15（-）、CD20弥漫（+）、CD3散在少许（+）、MPO（-）。综上确诊为HCL。2013年6月起予克拉屈滨单药治疗，具体方案为：克拉屈滨8 mg/d，共5 d。用药后曾有粒细胞缺乏伴发热，肺部感染，支持及抗感染治疗后好转。2013年11月复查血常规：WBC 4.51×109/L，HGB 115 g/L，PLT 205×109/L；血涂片：未见异常形态白细胞；骨髓涂片：可见毛细胞，占1%；骨髓活检：大致正常，少量纤维组织，巨核易见；肝胆胰脾超声：肝剑下1.5 cm，肋下（-），脾肋下（-）； 评估疗效为部分缓解（partial remission，PR）^［2］。之后规律于我院门诊复查血常规、血涂片均未见明显异常。2016年12月复查血常规示血两系降低：WBC 2.64×109/L，HGB 129 g/L，PLT 76×109/L，但患者因无症状未进一步诊疗，此后未规律随诊。2023年11月起，患者出现胸闷、憋气，超声提示右侧胸腔积液，外院考虑“右侧结核性胸膜炎可能性大”，予“经验性抗结核”治疗1个月后因上述症状无明显缓解，停抗结核药。2024年2月再次就诊我院，考虑“HCL复发可能”。既往于2007年感染布鲁氏菌，现已治愈，个人史、家族史无殊。

体格检查：神清语利，双侧颈部、腹股沟可触及多个直径＜1 cm的淋巴结，质中，无压痛，活动度好，脾肋下3指。

辅助检查：①血清学检查。血常规：WBC 3.82×109/L，HGB 129 g/L，PLT 71×109/L；肝肾功、凝血功能大致正常；②骨髓检查。骨髓涂片：可见少许毛细胞；活检：造血组织中淋巴细胞比例增高；免疫组化：CD3（散在+）、CD20（部分+）、CD38（部分+）、CD117（-）、PAX-5（部分+）；骨髓免疫分型：可见部分异常表型B细胞，占淋巴细胞的25%，CD25（+）、CD103（+）、CD11c（弱+）、CD5（-）、CD10（-）（图1）；③胸腔积液免疫分型。可见30.08%单克隆异常表型B细胞，CD19（+）、CD20（+）、CD11c（+）、CD25（+）、CD103（+）、CD200（+）、cKappa（+）、CD5（-）、CD10（-），符合HCL；④影像学检查。胸腔积液超声：双侧胸腔积液；肝胆胰脾超声：脾大，脾厚5.1 cm，长径19.2 cm，肋下8.1 cm；腹盆CT平扫：肝脾体积增大，脾脏尤著。



治疗与预后：结合患者临床表现、体格检查与辅助检查结果，考虑患者HCL复发诊断明确。2024年2月起行维莫非尼+利妥昔单抗治疗，具体为：维莫非尼480 mg，2次/日，共8周，联合利妥昔单抗375 mg/m2，每2周1次，共8次^［3］。用药期间，患者未出现包括骨髓抑制、皮疹、心律失常在内的明显不良反应。完成8周维莫非尼及4次利妥昔单抗治疗后，于2024年4月复查血常规：WBC 5.13×109/L，HGB 132 g/L，PLT 193×109/L；外周血涂片及骨髓涂片：未见毛细胞；骨髓活检：大致正常，免疫组化：CD3（散在+）、CD20（-）、CD38（部分+）、CD117（散在+）、PAX-5（散在+）；骨髓免疫分型：未见异常表型细胞,达到微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性（图2）；骨髓BRAF突变转阴；胸腔积液超声：胸腔积液明显减少，难以定位；腹盆CT平扫：脾脏较前缩小。体格检查未及肝脾大。目前患者已完成上述治疗方案，疗效为完全缓解（complete remission，CR）不伴MRD^［2］。患者仍接受定期随访中。



2讨论

HCL是一种以B细胞慢性淋巴样细胞增殖紊乱为特点的少见的白血病类型，约占所有白血病病例的2%^［4］。患者通常表现为全血细胞减少与肝脾大，但不伴有淋巴结肿大。外周血涂片及骨髓涂片常可见“毛细胞”，典型的免疫表型为CD19、CD20、CD11c、CD25、CD103、CD123（+），CD5、CD10（-）。绝大多数患者存在BRAFV600E突变。该疾病的病程相对慢性，仅有达到治疗指征的患者需要立即开始治疗。疗效评估指标包括血液学评估（血三系水平）、形态学评估（外周血及骨髓涂片）及症状评估（脾大）。对于获得CR的患者，应用骨髓免疫分型或免疫组织化学评估MRD^［2］。

以克拉屈滨为代表的嘌呤类似物是初治HCL的一线治疗方案。多数患者接受一线治疗后均可达到CR，且与利妥昔单抗联用可进一步提高MRD阴性率^［5-6］。然而，克拉屈滨的骨髓抑制作用显著，接受该治疗的患者常出现严重的中性粒细胞减少、缺乏所致的发热、感染、血小板减少等不良反应。并且，多数患者在接受一线治疗后会出现复发，且复发后的患者对嘌呤类似物的反应显著下降，导致预后较差。

BRAFV600E是HCL的标志性遗传学异常。该突变可使RAF不受上游RAS的调控，持续发挥磷酸激酶作用，异常激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，导致细胞过度增殖。以维莫非尼为代表的新型药物BRAF抑制剂也已被用于HCL的治疗中（表1）。与该药治疗许多其他疾病需要长期用药不同，现有研究使用有限疗程的维莫非尼治疗HCL，极大地提高了该药在HCL中的应用前景。2015年的一项Ⅱ期临床试验中，对两组复发/难治性HCL患者进行维莫非尼单药治疗。根据疗效评估结果，治疗周期设置在8～16周。其中一组患者的总体应答率（overall response rate, ORR）为96%，CR率为35%，中位无进展生存期（progression free survival, PFS）为19个月；另一组患者的ORR为100%，CR率为42%，1年随访的PFS率为73%^［7］。进一步对该组患者进行中位数为40个月的长期临床随访发现，68%的患者经历了复发，中位无复发生存期（relapse free survival, RFS）为19个月。复发患者中67%重新接受了维莫非尼的治疗，其中86%患者达到了完全血液学缓解，中位RFS为12.7个月。用药期间仅发生2例Ⅲ级以上不良反应，患者的总体生存率（overall survival, OS）为82%^［8］。另一项Ⅱ期临床试验报道维莫非尼联合利妥昔单抗治疗可进一步提高ORR及PFS，该研究中维莫非尼共应用8周，利妥昔单抗共使用8次，用药后87%患者达CR，65%患者MRD阴性，37个月随访的PFS率达78%^［3］。



与维莫非尼类似，达拉非尼也是一种BRAF抑制剂，目前较常应用于转移性黑色素瘤的治疗中。近年来，越来越多研究也探索了该药物在HCL中的安全性和有效性。2021年，Tiacci等^［9］报道了使用标准剂量（150 mg，每日2次，共12周）的达拉非尼单药治疗复发/难治性HCL的临床获益与维莫非尼单药治疗相当，且具有更长的PFS。HCL细胞可通过获得性RAS突变及NF1/NF2缺失等机制重新激活MAPK通路，从而导致其对BRAF抑制剂耐药。因此，联合抑制MAPK通路可进一步改善HCL患者的临床结局。2023年，Blood发表了达拉非尼联合曲美替尼治疗复发/难治性HCL的前瞻性临床研究结果：接受治疗的55例患者中ORR可达89%，24个月的PFS率为94.4%，且安全性良好^［10］。

与克拉屈滨相比，BRAF抑制剂的副反应更温和，不仅无明显的骨髓抑制，还可通过增加外周血白细胞数量协助控制感染^［11］。因此，该药物也可用于伴有严重感染或无法耐受嘌呤类似物治疗的HCL患者。然而，BRAF抑制剂也可能引发包括心律失常、QT间期延长、皮肤角化过度和新发皮肤肿瘤等潜在副反应。因此，在用药前后应定期进行心电图复查和皮肤相关检查。其他治疗方案还包括干扰素-α、脾切除，但疗效和安全性都很难与前述方案（嘌呤类似物、BRAF抑制剂、利妥昔单抗）相比，因此这些方案目前在临床上应用相对较少。

本例患者初诊HCL时接受1疗程克拉屈滨化疗后达到PR，高度可疑3年后复发，并于2023年确认复发。考虑患者既往应用克拉屈滨治疗时骨髓抑制作用严重，并结合患者意愿，选用维莫非尼+利妥昔单抗方案治疗。用药后患者血三系迅速恢复至正常水平，骨髓涂片未见毛细胞，骨髓免疫分型未见异常表型细胞，体格检查未及脾大，评估疗效为CR并不伴有MRD。在治疗期间及随访过程中，患者未出现明显不良反应，至今未见疾病进展。本病例提示该方案在毛细胞白血病治疗中具有较好的临床应用前景。

作者贡献：秋昱翀负责病例分析、文稿撰写；李美姿负责病例采集与分析；张路负责病例采集与分析、研究设计、文稿撰写与修改；李剑负责研究设计、文稿修改。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献

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