1病历简介

患者男性，20岁，因“面部瘢痕、下肢肿胀8年，头皮增厚4年”于2023年9月首诊于北京协和医院（以下简称我院）皮肤科。2024年2月22日进行多学科会诊。

1.1 现病史

患者2015年开始无明显诱因面部反复出现红丘疹、脓疱、囊肿，后形成瘢痕、皮肤增厚，同时出现双下肢肿胀，膝关节、踝关节为著，自述触之稍硬，行走后易疲累，无明显疼痛。2017年因“过敏性紫癜”曾行右下肢皮肤活检，病理提示鳞状上皮角化过度，表皮内局灶炎细胞浸润，真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞浸润，附属器周围间质轻度黏液变性；同时发现膝关节腔及髌上囊积液、滑膜炎。 2018年开始，患者头皮逐渐增厚呈沟回状，无明显自觉症状，无脱发、头皮红丘疹等。外院考虑滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨髓炎（synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis osteomyelitis，SAPHO）综合征，予环孢素（CsA） 50 mg bid，间断口服异维A酸（剂量不详），疗效不明显。2019年于当地医院住院治疗，完善血常规: 白细胞计数（WBC）11.0×109/L,中性粒细胞比例（NEUT%）0.804，血红蛋白（HGB）114 g/L，血小板计数（PLT）361×109/L。尿常规：蛋白、潜血（-）；24 h尿蛋白：0.88→0.3→0.24 g/24 h。便常规、凝血（-）。肝肾功：白蛋白（ALB)31.7 g/L，K 3.43 mmol/L，血肌酐（Cr）32 μmol/L；炎症免疫：C反应蛋白（CRP）26.4 mg/L，红细胞沉降率（ESR）49 mm/h。抗核抗体谱、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）、类风湿因子（RF）、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）、抗链球菌溶血素O(ASO）、白细胞介素-6（IL-6）、甲状腺功能5项、甲状旁腺素（-）。完善心电图、胸片、腹部彩超、肾脏及肾上腺彩超（-）；膝关节MRI：右膝内侧半月板损伤，内侧副韧带及双侧支持带损伤，髌上囊及关节腔积液，关节软组织周围水肿；骨代谢：四肢骨盐代谢弥漫性升高，考虑骨代谢改变（图1）；完善家系基因检测，检出SLCO2A1基因上c.1658T＞A、c.96+4A＞C两处可疑致病变异。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（肿瘤坏死因子-α拮抗剂）25 mg 皮下注射，每周2次，MP 2 mg 口服 qd（减停），CsA 50 mg bid（减停），异维A酸 20 mg qd，米诺环素、克拉霉素抗感染等。面部囊肿稍好转出院。后长期风湿免疫科随诊。2022年期间注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤10mg qw，治疗后关节肿胀稍好转，2023年初停用甲氨蝶呤，加用托法替布 5 mg bid，病情稳定，炎症指标下降至正常范围内。2023年8月就诊于外院，停用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白、托法替布，建议手术治疗面部皮损，因顾虑风险未行手术治疗。2023年9月就诊于我院皮肤科，家系基因检测检出前次相同变异，诊断为骨膜增生厚皮症。患者因头皮瘙痒，自行加用托法替布5 mg bid，瘙痒好转。2023年11月就诊于我院骨科，考虑膝、踝关节肿胀，滑膜增生明显，评估后建议可行关节镜清理。于整形外科就诊，面部瘢痕可行手术治疗。2024年2月再次骨科就诊，加用迈之灵300 mg bid，建议少负重、注意保暖，加强下肢肌力锻炼。为进一步诊治，于2024年2月22日进行多学科会诊。

1.2既往史、个人史、家族史

2017年因反复下肢充血性皮疹，外院考虑过敏性紫癜、因多次复查尿潜血±、24 h尿蛋白异常，肾脏超声无殊，考虑紫癜性肾炎。同时查低钾血症逐渐加重，口服补钾中，肾内科随诊。否认药敏史。个人史无殊；父亲、母亲、姐姐均无类似表现。

1.3查体

面部、耳后可见多发瘢痕样增厚，额部、颊部可见皱褶，睫毛粗长，上睑下垂。头皮可见条索状沟回。双下肢皮肤肿胀伴色素沉着，双膝关节、踝关节肿胀明显，压痛（-），膝关节周围可见皮下脂肪断裂纹；双小腿伸侧褐色斑，融合成片。手掌、足底皮肤角化增厚（图1）。



1.4辅助检查

实验室检查（2023年10月外院）：WBC 9.51×109/L, HGB 121 g/L,PLT 306×109/L；肝肾功：K2.75 mmol/L（3.5～5.5 mmol/L），余大致正常范围内；炎症指标：CRP 16.71 mg/L，ESR 57 mm/h；尿常规：蛋白(-)，红细胞(RBC)73/μL；甲功五项（-）。（2024年2月22日我院）尿常规+沉渣：蛋白（-），尿隐血（BLD）80 cells/μL，RBC 41.3/μL，Ab.RBC 0.2；动脉血气分析：7.42/39/107/25.3，K 2.7 mmol/L, Ca 1.11 mmol/L；尿白蛋白/肌酐比：20 mg/g；尿总蛋白/肌酐比131 mg/g。

超声（2024年2月我院）：双肾未见明显异常；双侧膝关节滑膜增厚，周边软组织增厚伴关节腔积液；双侧跗骨表面不规整。

影像学检查（2024年2月我院）：全脊柱正侧位：腰椎稍侧弯；双手正斜位：双侧1~3掌骨干略增粗；膝关节正侧位+髌骨轴位+胫腓骨正侧位：双侧股骨下段及胫腓骨上段骨皮质增厚、毛糙，可符合原发性肥厚性骨关节病表现。踝关节正侧位：双踝关节骨质改变符合原发性肥厚性骨关节病表现（图2）。左膝关节MRI：左侧膝关节关节腔内及髌上囊积液，滑膜皱襞增厚；左侧膝关节内、外侧半月板前后角变性；左侧膝关节侧副韧带损伤可能；左侧膝关节组成骨内多发片状质子密度高信号，红骨髓转化可能；左侧膝关节内侧软组织水肿。外院骨代谢可见四肢骨摄取明显增高，脊柱明显增高，放射分布均匀，颅骨摄取轻度增高（图3）。





皮肤病理：患者于2017年行右小腿皮肤活检术，病理提示角质层增厚，角栓形成，棘层增厚。毛囊等附属器肥大。真皮浅层胶原明显增生，胶原间隙增宽，似有黏蛋白沉积。真皮浅中层血管周围和附属器周围可见少量淋巴组织细胞浸润，中下层真皮内汗腺丰富，汗腺周围可见黏液样物质沉积（图4）。



全外显子组测序：检出SLCO2A1基因上c.1658T＞A、c.96+4A＞C两处可疑致病变异。其中c.1658T＞A变异来自母亲，c.96+4A＞C变异来自父亲。姐姐亦有c.96+4A＞C变异，但无c.1658T＞A变异（图5）。



2多学科会诊讨论

2.1放射科张燕

根据患者历次骨X线结果示双手近中节指骨、掌骨、尺桡骨远端、双侧胫腓骨、股骨远端、双足跖骨骨膜增生、皮质增厚，骨干增粗，双侧对称，逐渐加重。外院MRI提示关节腔积液明显，滑膜皱襞明显增厚。考虑符合骨膜增生厚皮症改变。

2.2核医学科霍力

外院骨代谢可见四肢骨摄取明显增高，脊柱明显增高，放射分布均匀，颅骨摄取轻度增高。骨显像非病因诊断工具，根据患者骨显像表现，不符合SAPHO综合征（如胸锁关节、腰椎累及更多）骨显像改变，更符合代谢性骨病。根据患者病史，符合骨膜增生厚皮症，是否合并肾性骨病需相关科室共同评估。

2.3超声科吕珂

我院超声提示双肾未见明显异常；肠道：结肠肠壁略有增厚，结构完整。双侧膝关节、踝关节可见明显积液，尤膝关节内上侧，深度近5 cm，积液周边可见滑膜增生，厚度7～8 mm，血流信号丰富。踝关节少量积液，5 mm以内。双侧跗骨表面不规整。综上，患者肾脏、肠道无明显异常，关节积液、滑膜增生明显，病因需结合临床。

2.4皮肤科王涛

患者病理表现为角质层增厚，角栓形成，棘层增厚，毛囊等附属器肥大。真皮浅层胶原明显增生，胶原间隙增宽。真皮浅中层血管周围和附属器周围可见少量淋巴组织细胞浸润，中下层真皮内汗腺丰富，汗腺周围可见黏液样物质沉积。符合骨膜增生厚皮症表现，但病理表现不是该病诊断金标准。

2.5整形外科龙笑、夏泽楠

面部畸形是患者目前需要解决的首要问题。本例患者表现为早老面容、前额皮肤增厚伴褶皱、回状头皮、上睑下垂、睫毛粗长症、痤疮、面部瘢痕。均可考虑手术为主的综合治疗。早老面容方面：可考虑额部除皱术，中下面部除皱术、A型肉毒毒素注射等；前额皮肤增厚：直接增厚皮肤、褶皱切除术；回状头皮：头皮切除，额部提升修复或扩张器植入+头皮切除术；上睑下垂：可考虑组织减容+提肌腱膜缩短前徙；痤疮瘢痕：可予点阵激光等。由于患者皮肤增厚，张力弹性差，因此需分次手术，伤口愈合更佳。整体原则为分次手术、综合治疗和预防感染。患者全身一般状况改善、炎症指标控制，且麻醉科充分评估后，可考虑分次手术治疗。

2.6骨科吴南、徐可欣

对患者家系全外显子组测序数据进行重分析，SLCO2A1基因上检出的两处变异是有意义的、值得关注的，倾向于复合杂合的隐性遗传模式。必要时可进一步完善尿液前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）检测，如后续考虑手术治疗，可完善皮肤RNA-Seq。必要时可进一步完善变异体外功能验证实验。

2.7骨科杨波

患者膝关节主要表现为滑膜炎。滑膜炎病因较多，如外伤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等，罕见病因如厚皮厚骨膜综合征。此患者关节症状轻，关节功能可，尚不影响日常生活，可考虑保守治疗。我院膝关节MRI提示膝关节滑膜增厚，加用依托考昔后如疗效欠佳，后续可考虑关节镜清理。

2.8内分泌科夏维波

根据患者临床表现和辅助检查，考虑患者原发性肥厚性骨关节病Ⅱ型诊断基本明确，患者两处基因突变为致病突变可能性大。建议加用环氧化酶-2（cycloxidase-2，COX-2）抑制剂依托考昔60 mg qd，后续可减量维持或减停，视临床表型情况决定。本患者已20岁，后续病情倾向于稳定，依托考昔缓解症状后减停可能性大。患者合并腹泻症状，用药过程中需警惕非甾体类抗炎药的胃肠道副作用。

2.9肾内科陈丽萌、胡蓉蓉

本例患者持续镜下血尿，考虑慢性肾小球肾炎不除外，但我院尿沉渣提示以正常形态的红细胞为主，可进一步复核，此外，患者于2024年2月22日查尿蛋白阴性，建议定期检测尿蛋白变化及肾功。患者突出的、逐渐加重的低钾血症，结合患者血压不高，血气中提示碳酸氢根轻度升高，高度怀疑肾性失钾，需完善24 h尿钾佐证。SLCO2A1基因编码前列腺素转运体（prostaglandin transporter，PGT），突变引起高水平的PGE2，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起低钾血症的发生。如明确肾性失钾，本例患者建议同时完善前列腺素E代谢产物水平测定，同时进一步行基因检测分析除外其他失盐性肾病基因异常。我科既往失盐性肾病患者研究中发现这部分患者对COX抑制剂有效，因此本例患者治疗方面可考虑COX抑制剂(如吲哚美辛)等。

2.10消化内科李骥

患者病程中有腹泻症状，且SLCO2A1基因突变常有慢性肠病表现。建议完善胃肠镜、小肠重建CT明确是否有消化道受累。

2.11心理医学科洪霞

患者早期因疾病退学，目前已返学，可基本完成学业，但仍需日常佩戴口罩、帽子。追问病史时，患者与医生接触良好、对答交流可，推测原因如下：第一，患者认为医生是善意的；第二，患者反复就诊，已习惯求医过程中在医生面前的暴露。因此对于此患者目前而言，暴露疗法、训练社交技能对患者心理健康有益。

2.12血液科张炎

患者病程中曾有轻度贫血，结合患者存在前列腺素代谢障碍，临床有关节肿胀、实验室检查提示CRP等炎症指标升高，考虑既往贫血为慢性病贫血可能性大。可进一步完善血常规、网织红细胞、铁蛋白等，评估炎症水平、铁负荷等。治疗方面，以治疗原发病为主，若原发病控制不佳，贫血加重，可联合促红细胞生成素。患者目前HGB约为120 g/L，无需特殊处理。虽然文献报道本病提示有骨髓纤维化的风险，但患者临床上无脾大等明显骨髓纤维化表现，必要时可完善骨髓涂片+活检。

3诊治

诊断为骨膜增生厚皮症（原发性肥厚性骨关节病）Ⅱ型，慢性肾小球肾炎（过敏性紫癜性肾炎可能性大），低钾血症。目前患者已收入北京协和医院罕见病医学科病房，加用依托考昔60 mg qd治疗原发病，暂保留托法替布5 mg bid，炎症指标呈下降趋势；完善胃肠镜可见结肠多发充血斑，考虑SLCO2A1突变相关肠病可能；完善肾静脉彩超未见明显异常，24 h尿电解质提示肾性失钾，考虑符合SLCO2A1突变相关肾病。复查尿沉渣，潜血阳性，提示以异常形态红细胞为主，此后复查尿潜血均阴性，因此仍考虑慢性肾小球肾炎。拟待患者病情稳定后，整形外科分次行手术治疗改善面容。同时观察依托考昔对患者关节的疗效，如不理想，后续可考虑关节镜手术。

4讨论

骨膜增生厚皮症又名原发性肥厚性骨关节病(primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO)，是一种罕见的遗传病，常表现为外显不全的常染色体隐性遗传或显性遗传，也有极少的伴性遗传的报道。典型的临床症状为皮肤增厚、杵状指（趾）和骨膜增厚。2008年Uppal等^［1］首次鉴定了致病基因HPGD基因（编码15-羟前列腺素脱氢酶，15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，15-PGDH），2012年北京协和医院首次鉴定了另一致病基因SLCOA2A1基因（编码前列腺素转运体）^［２］。根据不同的基因突变，PHO分为常染色体隐性遗传1型（PHORA1,HPGD基因突变）和常染色体隐性遗传2型（PHORA2,SLCO2A1基因突变）。这两种基因突变均可导致PGE2代谢障碍，从而导致皮肤、骨骼的病理生理改变。不同分型临床表型稍有差异，PHORA1型患者常于儿童期起病，PHORA2型则多于青春期起病，更易合并消化道溃疡和骨髓纤维化，可表现为低白蛋白血症、贫血等，发病人群中男性比例远高于女性，提示性激素可能在本病的发生发展中起到调控作用^［3］。

本病诊断标准为：3条主要标准，即杵状指（趾）、皮肤增厚及骨膜增生；9条次要标准，即皮脂溢出、毛囊炎、多汗、关节炎（关节痛）、指（趾）端骨质溶解、胃溃疡和（或）胃炎、植物神经综合征（如脸红、苍白）、肥厚性胃病及脑回状头皮。符合3条主要标准和数条次要标准者可诊断为完全型，符合2条主要标准和数条次要标准者为不完全型，符合1条主要标准和数条次要标准者为轻型^［4］。本例患者满足皮肤增厚、骨膜增生、皮脂溢出、毛囊炎、脑回状头皮，睫毛粗长、上睑下垂（PHO表现之一^［5-6］），结合患者SLCO2A1基因突变，诊断PHORA2（不完全型）明确。PHO的皮肤组织病理学可表现为皮脂腺增生、真皮水肿、黏蛋白沉积、弹力纤维变性和真皮纤维化等，因疾病分型不同，病理表现可有差异^［7］，本例患者小腿皮肤病理特征与文献报道相符。本例患者既往出现的贫血、低蛋白血症可能与原发病相关。

SLCO2A1基因位于染色体的3q22.1-q22.2区，编码OATP2A1蛋白，又名PGT，OATP2A1功能障碍或丧失时可导致前列腺素水平升高^［2］。SLCO2A1基因突变可导致PHORA2和与SLCO2A1相关的慢性肠病（chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene，CEAS），这两种疾病既可同时存在，也可单独发生。Kimball等^［8］对159例SLCO2A1基因突变的患者进行分析，发现60例（37.7%）为孤立的PHORA2患者，16例（10.1%）为孤立的CEAS患者，83例（52.2%）为合并PHORA2和CEAS，其中骨关节改变更常见于男性，孤立的肠道病变更多见于女性，进一步提示性激素的调控作用，但具体机制仍有待进一步阐明。本例患者检出SLCO2A1上的两处基因突变，第一处遗传自患者母亲的c.1658T＞A为第12个外显子上的错义突变，既往文献无明确案例报道，但位于较为重要的结构域上，倾向于致病性，本例患者姐姐未携带该变异；第二处遗传自父亲的c.96+4A＞C为基因第1个内含子区域的碱基替换，曾在两例患者中被报道^［9-10］，其中先证者均作为复合杂合子发病，本例患者姐姐为该变异杂合子（图5A）。因此，本团队认为患者所携带突变为复合杂合的隐性遗传模式（图5）。

PHO作为一种自限性疾病，目前尚无根治方法，主要采取对症治疗，如通过药物或手术的方式改善增厚的面部、头皮皮肤或关节症状。非甾体抗炎药可通过减少前列腺素的合成，从而达到治疗疾病的目的。据文献报道^［11］，COX-2抑制剂依托考昔60 mg/d 3～6个月对改善皮肤增厚、关节肿痛均有疗效。同时PHORA2患者易合并胃肠道病变，用药过程中需警惕非甾体类抗炎药的胃肠道副作用。对本例患者而言，20岁男性，已过青春发育期，后续病情倾向于稳定，依托考昔缓解症状后逐步减停可能性大。药物治疗改善美观疗效有限，因此往往需要联合整形外科手术治疗，手术设计则需“因人制宜”。早老面容、额部皱褶方面，根据沟纹深浅、增生程度不同，“多去少补”，可采用直接增厚皮肤切除术、面部除皱术或两者联合^［12-13］，组织量不足处，可同时行自体筋膜、真皮脂肪瓣游离移植、自体脂肪颗粒移植^［14］。回状头皮方面，可考虑头皮直接切除联合额部提升修复或扩张器植入后头皮切除术^［14-15］。对于上睑下垂，多采取全层楔形切除和提肌腱膜缩短前徙^［6,16］。除手术外，局部注射肉毒素除皱、CO2点阵激光改善痤疮瘢痕、口服异维A酸减少油脂分泌等对症治疗也可作为辅助手段纳入治疗方案。

PHO作为一种有多系统表现的罕见遗传病，需要相关科室医师在接诊时具有足够的临床经验进行早期识别，同时，后续的治疗需要多学科合作，如皮肤科、骨科、整形外科、内分泌科和消化内科等。早期完善基因检测有助于疾病早期诊断，早期治疗，提高此类患者的生活质量。

5专家点评

皮肤科左亚刚

骨膜增生厚皮症是一种罕见的、涉及多系统受累的遗传性疾病。在本例患者的诊疗过程中，我院通过多学科诊疗模式，实现了高效、快捷的诊疗服务，赢得了患者及其家属的高度赞誉。皮肤作为人体最大的器官，往往是许多罕见病的重要临床表现部位，某些皮肤表现甚至具有特征性的诊断价值。本例患者的皮肤表现尤为特异，结合致病基因检测结果，明确了诊断，并制订了详尽的治疗方案。这一成功案例不仅为患者提供了精准的医疗服务，也为该类疾病的诊治建立了标准化的流程，具有重要的临床参考价值。

作者贡献：文章撰写：张洁；文章审阅：左亚刚、张燕、霍力、吕珂、王涛、夏泽楠、龙笑、徐可欣、吴南、杨波、夏维波、胡蓉蓉、陈丽萌、李骥、洪霞、张炎。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献

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