CDE对于罕见病药物真实世界证据应用的初探
中国罕见病联盟
2019年5月29日，国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation, CDE)组织起草发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》（以下称《征求意见稿》），对鼓励罕见病治疗药品研发，加快罕见病治疗药品的审评审批提出了可能的路径。《征求意见稿》提出，真实世界数据是与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据。罕见病治疗药物临床试验病例稀少、对照选择困难，允许采用非随机单臂试验获取疗效证据，以自然疾病队列形成的真实世界数据可以作为外部对照。
罕见病特殊性对传统临床试验的挑战
罕见病单病种患者人数稀少、分布零散、招募困难，例如，原发性轻链型淀粉样变年发病率约为3/1000 000~5/1 000 000[1]。对于传统的临床试验，II期临床试验研究对象上百人，III期临床试验研究对象达上千人，罕见病患者人数难以支持多期临床试验。此外，严格的纳入排除标准造成能进入传统临床试验的患者人数更少。大多数罕见病病情严重，常危及生命，通常没有或很少有可选治疗。罕见病患者医疗需求未满足，以受试者身份参与临床试验是罕见病患者重要选择之一，传统临床试验的标准对照或安慰剂对照很难实施。此外，近50%的罕见病患者在出生或儿童期发病，儿童处于生长发育期的特殊性、获取儿童或其监护人的知情同意困难等，都使传统临床试验在罕见病应用中存在伦理挑战。
真实世界证据的临床实践应用——一个全球性话题
在美国，真实世界研究证据主要用于前期探索性研究和药物安全性、疗效评价。2018年12月6日，美国FDA发布《真实世界证据方案框架》，为实现真实世界证据支持药品审批决策的目标提供了一个相对清晰的路线图[2]。英国制药工业协会早在2011年已明确提出要推动英国成为获取、分析和使用现实世界数据的世界级领导者[3]。接受真实世界证据进行药品审评审批在世界上已有先例。2019年4月4日，美国FDA批准辉瑞Ibrance（palbociclib，哌柏西利）与芳香酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合使用，治疗HR+、HER2-晚期或转移性男性乳腺癌。FDA此次批准主要基于电子病历数据库、保险数据库以及药物安全性监测数据库收录的Ibrance在男性乳腺癌患者中应用的真实世界证据[4][5]。
罕见病药物领域如何开展真实世界研究？
与传统临床试验相比，真实世界证据可反映出非理想环境下临床实践的实际情况。《征求意见稿》提出，真实世界研究主要类型是观察性研究，也可以是实用临床试验。患者登记研究是观察性研究的重要内容，在明确研究目的和数据收集流程下，建立患者登记数据库，对纳入人群的限制较少，没有人为干预患者接受何种医疗措施，避免了传统临床试验由于伦理问题导致对照设置困难的问题。罕见病患者常存在复杂、少见并发症或合并用药等特殊情况，患者登记研究利于综合分析以上多种因素对结局的影响。回顾性数据库研究利用积累的常规医疗和健康信息，评估患者健康状况、疾病及诊疗过程、防治结局等。辉瑞公司Ibrance此次获批也利用了电子病历、保险理赔等回顾性数据产生的真实世界证据。实用临床试验(pragmaticclinical trials, PCTs)是真实世界研究中的重要设计，主要目的在于衡量干预措施在真实世界环境下的结果。PCTs的纳入标准较宽泛，排除标准相对较少，研究者一般可通过EMR初步筛选研究对象、获取部分基线信息。采集成本数据进行卫生经济学评价也是PCTs的一个关键组成部分。罕见病治疗目前存在“超适应症”使用、“老药新用”等现象，PCTs将是修订适应症或联合用药范围的一项重要应用。
罕见病真实世界数据采集依赖于多地区、多组织协作，需要构建高数据质量和标准化的医疗数据信息化体系。国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”项目（项目编号：2016YFC0901500）建立了一个多区域、多中心的罕见病注册登记平台——中国国家罕见病注册登记系统（NRDRS），联合全国20余家罕见病研究优势单位，针对特定罕见疾病的临床研究需求，建立了120余种罕见病的通用数据标准和个性化数据标准，覆盖疾病的人口学特征、自然病史、特异性诊断方法、针对病因的治疗或干预措施、随访方式及预后结局等各个维度，是罕见病真实世界数据采集和标准化研究的重要组成。
罕见病药物真实世界证据应用展望
随着我国医院、医保、公共卫生信息系统的逐渐成熟，罕见病患者组织不断壮大，全国罕见病诊疗协作网的建设全面铺开，将促进罕见病真实世界数据量的与数据质量的提升，真实世界证据有望更广泛、更深入地应用于罕见病药物研究领域，造福广大罕见病患者。
本文作者——北京协和医院罕见病队列研究项目组
参考文献
[1]张抒扬.《中国第一批罕见病目录释义》.[M].北京:人民卫生出版社,2018:299.
[2]RealWorld Evidence Program-FDA: https://www.fda.gov/media/120060/download
[3]Thevision for Real World Data - harnessing the opportunities in the UK: http://www.abpi.org.uk/publications/vision-for-real-world-data
[4]U.S. FDA Approves Ibrance® (Palbociclib) for the Treatment of Men With HR+,HER2- Metastatic Breast Cancer: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/u_s_fda_approves_ibrance_palbociclib_for_the_treatment_of_men_with_hr_her2_metastatic_breast_cancer
[5]Ibrance® (Palbociclib) Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207103s008lbl.pdf