罕见病又称孤儿病， 是一类发病率极低、患者总数少的疾病统称。在中国罕见病是指患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万的疾病。目前全球已知的罕见病超过7000种， 约占人类疾病总数的10%， 其中80%为遗传性疾病［1］。内分泌代谢系统包括内分泌腺体和内分泌组织，通过分泌各种激素调节人体机能［2］。2018年5月，中国五部委联合发布的《第一批罕见病目录》成为目前国内罕见病的主要界定标准， 共收录121种疾病，与内分泌代谢系统相关的疾病占35%，涉及垂体、肾上腺、性腺、骨代谢、糖脂代谢、离子代谢等众多方面（表1）。内分泌代谢相关的罕见病由于与常见的内分泌疾病临床表型重叠，常难以鉴别。且罕见病通常病情严重，治疗难度大、药物疗效差，给医疗、经济、社会及患者个人带来了严重的负担，是严峻的公共卫生问题之一。本文总结了内分泌代谢罕见病在临床诊断、发病机制、治疗方法的研究现状及存在的问题，并对未来的发展方向进行展望。

1内分泌代谢罕见病的研究现状

1.1诊断现状

据统计，在美国1例罕见病患者被确诊的平均时间为7.6年，期间可能被误诊为2～3种其他疾病，在中国可能需要的时间更长。由于约80%的罕见病与遗传相关，近年来，DNA测序技术和计算机辅助工具的技术进步，使内分泌代谢罕见病的诊断更加准确和便捷。目前临床上可根据患者的临床症状，进行相关的基因检测，或直接行全外显子组测序 （whole exome sequencing，WES）。据文献报道，WES在遗传病中的诊断率约为24%，在所有罕见病中尚未有具体统计数据［3］，但在临床实践中，由于内分泌代谢罕见病常有特殊的临床症状、常规治疗效果欠佳、特殊家族史等特点，使得临床工作中针对内分泌代谢罕见病的基因检测阳性率超过24%。截至目前，山东省立医院从基因水平已确诊40余种内分泌代谢罕见病，新发现102种基因突变位点。据统计，所有外显子突变包含了85%的致病突变。另外，一些位于调控区或非编码区域的变异也可能导致罕见病［4］，而且同一个基因不同类型的基因突变可导致临床表型差异，如FLNB、CEL基因［5-6］。在最近的一项研究中，MEF2C上游的非编码区变异通过3种不同的机制导致严重的发育障碍（developmental disorder，DD），基因上游的非编码变异是严重DD病例的重要原因［7］。在人类基因组计划完成后，公布了很多调控基因组的数据［8］，全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）可解决WES无法覆盖非编码区域这一问题，对于非编码区基因突变的变异解读也出现很多工具，如Combined Annotation Dependent Depletion（CADD）、DeepSeas 和Genome Wide Annotation of Variants（GWAVA）［9］，但是WGS测序价格相对昂贵，在临床诊断中尚未大规模应用。

目前对于各种内分泌代谢罕见病的基因型-表型之间的相关性尚未达成一致结论。基因型-表型的关联对于疾病的分类、机制的研究和治疗具有重要的指导意义，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症不同的基因型决定了其对于不同激素治疗的反应性，各种内分泌代谢罕见病基因型-表型之间是否存在关联仍需进行分析［10］。

表 1内分泌代谢罕见病分类

Tab.1The classification of rare endocine and metabolic diseases

分类　　罕见病垂体/肾上腺/性腺　　自身免疫性垂体炎、莱伦氏综合征、先天性肾上腺发育不良、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、卡尔曼综合征、Prader-Willi综合征酶缺乏　　白化病、精氨酸酶缺乏症、β-酮硫解酶缺乏症、瓜氨酸血症、全羧化酶合成酶缺乏症、苯丙酮尿症、脑氨酸转移酶缺乏症、高苯丙氨酸血症、黏多糖贮积症骨代谢　　低碱性磷酸酶血症、低磷性佝偻病、McCune-Albrigh综合征、成骨不全症糖脂代谢　　法布雷病、戈谢病、尼曼匹克病、自身免疫性胰岛素受体病、先天性高胰岛素性低血糖症、糖原累积病、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、枫糖尿症、新生儿糖尿病、家族性高胆固醇血症、先天性胆汁酸合成障碍离子通道病　　Gitelman综合征、遗传性低镁血症其他　　肝豆状核变性、同型半胱氨酸血症、多发性内分泌腺瘤综合征、POEMS综合征、Silver-Russell综合征

1.2机制研究

近年来，基因组学、分子生物学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、模式生物学等学科和技术研究为内分泌代谢罕见病的机制研究提供了技术支持。各种内分泌代谢罕见病分子机制的逐渐破译也为后续治疗提供了理论基础。导致多发性内分泌腺瘤1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）的MEN1基因编码Menin蛋白，Menin蛋白三维结构破译后促进蛋白功能的研究，通过染色质免疫沉淀结合DNA微阵列芯片（ChIP-chip）等技术，将MEN1定位于上百个基因的启动子区域和基因组内［11］，通过生物化学、蛋白质组学、遗传学和基因组学方法确定了MEN1编码的Menin蛋白通过连接转录因子和染色质修饰酶发挥作用［12］。随着对MEN1基因功能研究的不断深入，对下游通路分子的靶向抑制剂也逐渐被发现和研究。同时，模式生物学的发展极大促进了罕见病研究的进程，如MEN1全敲小鼠、组织特异性敲除小鼠等的构建，Wnt/β-catenin和Hedgehog介导的细胞信号通路中的转录因子和染色质修饰蛋白相互作用的研究，促进了对MEN1相关肿瘤的发病机制和潜在的药物干预的理解［13］。在另外一些遗传性罕见病中，如低磷性佝偻病、成骨不全症、Gitelman综合征等，使用CRISPR/Cas9技术构建的定点突变小鼠的构建为疾病的病理生理机制研究及后续治疗方法的探索提供了模型基础［14-16］。

当然，仍有许多内分泌代谢罕见病的发病机制尚未完全明确，如X连锁低磷血症、Prader-Willi综合征的分子机制尚未被完全揭示，代谢组学、蛋白质组学的发展可能为内分泌代谢罕见病的分子机制的探讨提供新思路。从明确致病基因到基因功能研究，最终到针对发病机制进行治疗方法的探索，实现基础到临床的转化，构建罕见病的精准诊疗生态圈。

1.3治疗现状

目前针对内分泌代谢罕见病，主要存在常规治疗、孤儿药、基因治疗及干细胞治疗4种方式［17］。

1.3.1常规治疗

主要包括对症支持、免疫治疗、靶向治疗及外科手术治疗。对症支持主要包括激素替代和补充治疗，如糖皮质激素替代治疗21-羟化酶缺乏症、促性腺激素或促性腺激素释放激素类似物替代治疗卡尔曼综合征、低磷性佝偻病儿童常规补充磷酸盐及活性维生素D治疗等。免疫治疗主要用于治疗自身免疫性内分泌代谢罕见病，如自身免疫性垂体炎、自身免疫性胰岛素受体病。近年来，靶向治疗内分泌代谢罕见病也有很大进展，如作用于破骨细胞RANKL/RANK通路的RANKL抑制剂狄诺塞麦可能会成为未来治疗成骨不全症的有效药物；作用于成骨细胞Wnt//β-catenin通路的骨硬化素抑制剂和作用于成骨细胞Smads信号通路的TGF-β抑制剂在动物模型中的疗效已被证实，也有望成为新型成骨不全症治疗药物。此外，靶向治疗也可应用于某些罕见内分泌肿瘤的治疗，如生长抑素类似物治疗垂体及胰腺神经内分泌肿瘤，肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）目前也逐渐应用于神经内分泌肿瘤的治疗。外科手术治疗常见于合并明显功能性肿瘤或伴随严重畸形的患者，如肿瘤相关性低磷性佝偻病、先天性脊柱侧弯等。

1.3.2孤儿药

用于预防、治疗、诊断罕见病的药物，包括小分子药物、蛋白质类药物（蛋白酶、多肽和单克隆抗体）、反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）及小型干扰RNA。孤儿药存在单病种患者数量少、市场需求小、企业研发成本高等问题，故目前约10 000种罕见病中，仅有不到5％有药物治疗，如针对内分泌罕见骨代谢疾病——低磷性佝偻病的靶向治疗药物布罗索尤单抗（CRYSVITA burosumab），是以FGF23为靶点的全人源IgG1单克隆抗体，可结合并抑制FGF23活性，使血清磷水平增加从而达到治疗效果［18］；酶替代疗法是目前溶酶体贮积症如黏多糖贮积症、糖原贮积症、戈谢病、法布雷病患者的常用疗法，该类患者体内缺失特定的酶，通过向患者体内注射含有缺失酶的药剂从而替代缺失的酶［19-20］。

1.3.3基因治疗

是指将外源正常基因导入靶细胞，从而纠正或补偿基因缺陷和异常。目前基因治疗药物按照DNA和RNA分为两类，分别包括离体基因治疗（CAR-T细胞、CRISPR等基因编辑）、在体基因治疗（体内基因编辑、递送基因片段）、ASO、RNA干扰、RNA激活、mRNA、RNA编辑等［21］。目前基于DNA的基因治疗已在多种疾病治疗领域取得突破性进展，给患者带来了治愈的希望，目前全球已有45种基因治疗药物获批上市［22］，用于治疗脊髓性肌萎缩症、视网膜色素变性、重症联合免疫缺陷症、B型血友病等疾病［23-26］。在法布雷病小鼠——α-半乳糖苷酶A缺陷小鼠中静脉注射腺相关病毒2或9进行基因治疗的探索已经取得了初步进展［27］，尼曼匹克病的基因治疗也已取得初步成效［28］，但目前尚无已研究成熟的治疗内分泌代谢罕见病的基因治疗药物。

1.3.4干细胞治疗

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，其可分化成多种功能细胞。干细胞移植治疗是将健康的干细胞移植到患者体内，以修复或替换受损细胞或组织，从而达到治愈疾病的目的。在全球范围内，针对内分泌代谢罕见病的一些干细胞治疗产品已获批上市，如基于异体骨髓间充质干细胞的干细胞药物MultiStem，已被获批用于治疗Ⅰ型黏多糖贮积症［29］。此外，动物及临床研究已证实骨髓间充质干细胞及造血干细胞能显著改善成骨不全症患者及小鼠骨表型［30］。

2存在问题与挑战

2.1内分泌代谢罕见病诊断困难，患病率不详，系统临床研究欠缺

目前内分泌代谢罕见病研究虽然已取得一些成果，但仍存在许多问题。中国的罕见病研究仍处于前期发展阶段，罕见病的临床表现多样，对于罕见病的诊断，很多临床医生仍缺乏相关的临床经验。当然，近年来，分子影像学的进步对于很多内分泌代谢罕见病的诊断有了极大的推动作用，例如18F-DOPA PET/CT用于诊断先天性高胰岛素性低血糖血症［31］，以及PET/CT在POEMS综合征诊断中协助观察骨质破坏。而WES更在许多内分泌代谢罕见病辅助诊断、指导治疗、指导生育中发挥了重要的作用，例如基因检测协助低磷性佝偻病、先天性肾上腺发育不良、新生儿糖尿病的诊断，在Gitelman综合征中可作为明确诊断的金标准。同时多学科协作诊疗的开展也大大提高了疾病诊断率，但尚在起步阶段。对于各种内分泌代谢罕见病的患病率，尚无全国的流行病学调查，各罕见病的发病率尚无统一的结论。为了更好地了解疾病的患病情况，仍需要开展全国或区域性罕见病流行病学调查，或者进行专项罕见病调查，加以人口普查时进行相关统计。掌握各罕见病的患病率，有利于更好地了解疾病病程，及时调整疾病的治疗方案。

2.2罕见病的管理体系尚不完善，信息化管理不系统

中国罕见病的管理体系处于正在建设阶段，完善的疾病管理体系可使患者得到更好的诊疗。中国的罕见病专科医联体正逐步成立，在完善的协作网下对临床医生进行培训，逐步提高医生对罕见病的诊断能力。随着信息化时代的发展，很多常见病进入了信息化管理时代，对于罕见病的管理，可利用信息化手段建立完善诊疗协作网，如建立完善的罕见病注册登记平台，构建罕见病数据库，实现对罕见病患者的个体化、全病程、全生命周期管理。

2.3罕见病治愈率低，药物价格昂贵且选择十分局限

罕见病本身发病机制复杂，漏诊、误诊使得患者得不到及时治疗而错过最佳治疗时间，故多数罕见病确诊患者病情严重，患者生命终末期的治疗面临巨大挑战。与此同时，许多罕见病治疗尚无明确的临床路径和用药范围，存在超适应证用药情况，甚至无药可治。目前，仅有5％的已知罕见病有专门的药物治疗。患者的需求得不到满足，只能通过延缓病情来延长生存时间。即使在有药可治的情况下，孤儿药价格十分高昂，也使得部分患者选择传统保守治疗，甚至放弃治疗。另外，多数孤儿药仍需要进口，药物可获得性差，而且有相当数量的孤儿药目前尚未引入国内，导致罕见病治疗难度大。

2.4罕见病缺乏基础研究，科研向临床应用转化困难

许多罕见病的发病机制及遗传因素尚未完全明确，进行基础研究能够为孤儿药研发、临床试验提供更明确的方向。但中国罕见病相关的基础研究尚处于起步阶段，投入的科研经费和研究力度远低于欧美等发达国家。全球罕见病的主要研究团队前10位机构全部来自欧美国家，中国参与研究的热度较高，但研究成果质量水平较低。对于罕见病发病机制的研究仍有待加强，对罕见病致病分子机制的研究是实现最终临床转化的重要前提。

3未来方向与机遇

内分泌代谢罕见病种类繁多，尚无有效的根治方法，而中国作为世界人口大国，内分泌代谢罕见病患病人数并不少。目前，突破罕见病患者诊断难、治疗难的困境仍任重而道远，提高社会各界对罕见病的关注和重视程度，加大罕见病研究的投入，构建罕见病临床与基础研究协作体系，开展更加全面深入的罕见病诊断和治疗研究，实现内分泌代谢罕见病的精准治疗，对促进罕见病诊疗创新和发展具有重要意义。

作者贡献：赵家军牵头撰写；吴慧潇、李宗跃贡献相同，负责文献综述及文章撰写；徐潮负责客观指导及文章审校。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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