罕见病，又称“孤儿病”，世界各国对其定义不尽相同，如美国将罕见病定义为患病人数少于20万的疾病，而欧盟则将罕见病定义为患病率低于1/2000的疾病［1］。中国中华医学会医学遗传学分会与会专家建议将患病率低于1/50万或新生儿发病率低于1/万的疾病定义为罕见病［2］，在已有的2000多种皮肤病中，皮肤罕见疾病约有450余种，多数具有遗传性［3］。皮肤罕见病不仅影响患者的躯体健康，亦影响外貌，对患者的心理、社交产生巨大影响，是国民身体健康、心理健康和生活质量的重大威胁之一。由于各病种病例分散、各医疗单位的诊疗水平不一、临床医师对罕见病的认知程度有限等原因，其诊疗面临着诸多挑战及困难。

中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要（简称“十三五”规划）实施以来，国家卫生健康委员会等相关部门推出了系列针对性政策和保障措施，包括成立第一届罕见病诊疗与保障专家委员会，建立罕见病药品优先审评审批通道，发布《第一批罕见病目录》及首版《罕见病诊疗指南（2019年版）》，建立全国罕见病诊疗协作网，建立罕见病国家重点实验室，启用中国国家罕见病注册系统，立项“罕见病临床队列研究”等［3］。《第一批罕见病目录》共涉及121种疾病，其中以皮肤表现为主要症状之一的疾病包括白化病、法布里病、遗传性血管水肿、遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）、全羧化酶合成酶缺乏症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、POEMS综合征（polyneuropathy，organmegaly，endocrinopathy，M-protein，skin changes syndrome）、卟啉病、系统性硬化症、结节性硬化症和湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征，共11种。

本文总结皮肤罕见病的诊治进展，提出皮肤罕见病诊治指南、疾病管理规范及科学发展模式，并对今后的努力方向和发展前景做出规划和展望。

1皮肤罕见病的诊断现状

部分皮肤罕见病早期诊断困难，科研进展有限，缺乏特异性标记，且误诊率高、诊断周期长，目前多数皮肤罕见病尚无统一诊治规范。部分皮肤罕见病通过临床表现，结合组织病理、实验室检查可诊断。据估计，约80%的罕见病为遗传性疾病，近年来以二代测序技术为代表的基因检测技术飞速发展，越来越多的遗传性皮肤罕见病的致病基因得到鉴定，能够帮助患者建立诊断、明确疾病分型。中国学者已使用基因组学技术定位多种遗传性皮肤病的致病基因及突变位点，如遗传性对称性色素异常症［4-5］、浅表性播散性光化性汗孔角化症［6-7］、Olmsted综合征［8］、EB［9］、先天性厚甲症［10］、Marie Unna型遗传性少毛症［11］、原发性红斑肢痛症［12］、家族性反常性痤疮［13］等，这些研究有助于阐明皮肤罕见病的分子发病机制，为后续疾病的基因诊断及基因治疗提供了基础和支撑。

2022年，中国一项白化病分子流行病学研究［14］纳入了1146例无亲缘关系的白化病患者，采用高通量测序、Sanger测序技术检测，并针对TYR或OCA2基因中亲本来源未知的纯合突变或单一杂合突变结合多重连接探针扩增技术及实时荧光定量PCR等技术验证，最终分子诊断率为93.63%。该研究明确了中国白化病的分子流行病学规律，报道了100余种白化病新突变，并报道了首例中国Hermansky-Pudlak综合征型白化病，建立并优化了适合中国的白化病基因诊断流程，对100余个有需要的家庭成功进行研究性的产前基因诊断。EB作为一种严重的遗传性皮肤病，始终是皮肤罕见病的研究热点，目前其已知的致病基因已有20余种。EB的诊断手段包括皮肤组织病理、免疫荧光、透射电镜及致病基因检测，最新的EB分类专家共识强调了分子诊断及基因型-表型相关性对精准诊疗的重要性［15］。中国一项研究共纳入来自413个家庭的441例EB患者，涉及11个致病基因，分析了中国EB人群的基因谱和表型谱，以及基因型与表型的相关性，为准确的遗传咨询和产前诊断提供了基础［16］。基因检测提高了诊断的准确性，并有助于临床分型、产前诊断、家系筛查及遗传咨询，对提高精准诊疗和疾病防控水平具有重要意义。而目前致病基因的功能研究及基因型与表型相关性的研究仍十分有限，是未来的研究难点，也是研究焦点及发展趋势。

转录组学、蛋白质组学、代谢组学的兴起为皮肤罕见病机制及早期诊断标志物的研究提供了科研线索。多组学技术已应用于许多皮肤科常见病种的研究，如特应性皮炎、银屑病等［17-21］，在皮肤淋巴瘤、泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病等多种相对罕见的皮肤病中也显现出了广阔的研究前景［22-24］。此外，人工智能技术在罕见病诊断领域显现出巨大潜力，如高通量测序数据基于人工智能技术的快速处理、基于人工智能的多组学综合诊断、跨模态多组学医疗数据融合分析技术等［25］，能够进一步提升罕见病筛查诊治能力，缩短罕见病确诊时间。目前皮肤罕见病的基因测序以全外显子组测序为主，未来若能建立起一个多组学整合分析的系统性研究框架，将全外显子组测序与线粒体DNA测序、内含子测序、全基因组测序、蛋白质组学、代谢组学、甲基化分析、免疫学等多种技术相互结合、相互补充，将有助于更好地了解疾病的分子病理生理学，有助于提高皮肤罕见病的诊断率。

2皮肤罕见病的治疗现状

因发病率低，大部分皮肤罕见病缺乏国内指南及共识，且治疗手段有限。多数皮肤罕见病为遗传性皮肤罕见病，其致病基因及发病机制研究是新药研发的基础。对于酶缺乏引起皮肤受累的遗传性罕见病，可针对病理性的代谢环节，改善其代谢功能［26-27］，如黏多糖贮积症、法布里病等使用酶替代疗法治疗，全羧化酶合成酶缺乏症可补充生物素治疗；另外，如血源性C1酯酶抑制剂（C1 esterase inhibitor，C1-INH）和重组人C1-INH已获批用于治疗遗传性血管水肿［28］；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，包括西罗莫司（sirolimus）和依维莫司（everolimus），对结节性硬化症有一定疗效［29-30］；阿法诺肽用于治疗有光毒性反应病史的红细胞生成性原卟啉病成人患者［31］。但仍有大量遗传性皮肤罕见病尚无有效的特异性治疗选择，如白化病、EB等，需要进一步积极开展研究。

皮肤罕见病药物临床试验数量呈不断增长趋势，治疗方式逐渐个体化、精准化，尤其是生物制剂及靶向药发展势头迅猛，新药频出。如在肿瘤性皮肤罕见病中，对于存在BRAF V600E突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者可以选用维莫非尼（vemurafenib，BRAF 抑制剂）治疗［32］。另外，在免疫相关皮肤罕见病中，继TNF-α、IL-17、IL-12/23等治疗靶点之后，新药spesolimab、imsidolimab（均为IL-36抑制剂）在泛发性脓疱型银屑病的治疗中显示出巨大潜力［33-34］。未来随着生化检测、免疫和分子生物学、细胞遗传学等检测手段的广泛运用，越来越多的治疗新靶点将相继涌现，为皮肤罕见病的治疗提供新方向。

近年来包括基因治疗、干细胞治疗在内的多种新型治疗方法在科研方面取得了重大进展，为皮肤罕见病的治疗开辟了一条新道路。首个体外基因疗法产品B-VEC（beremagene geperpavec）即将上市，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（dystrophic epidermoly-sis bullosa，DEB）［35］。B-VEC使用经基因工程改造而来的复制缺陷型HSV-1载体，包含两个COL7A1基因的拷贝片段，通过恢复DEB患者角质形成细胞和成纤维细胞中Ⅶ型胶原蛋白的表达来实现治疗作用。

寡核苷酸新药是基因治疗的另一活跃领域，主要包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，AON）和短干扰RNA（short interfering RNA，siRNA）。Leachman等［36］首次在人类皮肤中使用名为TD101的siRNA靶向沉默角蛋白6a（keratin 6a，k6a）N171K突变体以治疗先天性厚甲症。AON诱导的外显子跳跃是一种很有前景的基因治疗工具，已被证明可以在mRNA水平上纠正杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症等疾病的遗传缺陷［37-38］。Ablinger等［39］使用AON诱导外显子跳跃在mRNA成熟过程中成功纠正了交界性大疱性表皮松解症（junctional epidermolysis bullosa，JEB）患者COL7A1剪接位点突变（c.380-1G＞A），为JEB患者的治疗提供了新的思路。

类器官是一种新型干细胞疗法，有研究者利用人源诱导性多能干细胞在3D培养模型中分化成上皮和间充质类器官模型，可以显著改善皮肤纤维化和炎症程度，并促进汗腺、血管和毛囊再生，展示了干细胞治疗局限性硬皮病的潜力［40］。上述新型治疗模式，有望为更多的皮肤罕见病治疗提供参考方案，有待进一步研究及临床转化。

3皮肤罕见病规范化管理体系构建

3.1成立皮肤罕见病专科医联体

为促进皮肤罕见病的早期识别、诊断及治疗，探索“基层首诊、上下联动、双向转诊”的分级诊疗模式，惠及更多皮肤罕见病患者，北京协和医院皮肤科作为牵头单位成立了全国皮肤罕见病专科医联体，目前已有全国百余家医院皮肤科参与单位，未来将进一步扩大医联体规模，呈现国内全面覆盖，促进全国皮肤罕见病的诊治及相关研究。医联体将秉承开放、专业、协同的发展和协作理念，围绕多种罕见皮肤病的预防、诊疗、人才培养和临床研究，开展业务合作和学术交流，共同构建皮肤罕见病的规范化诊疗体系，建立覆盖全国的皮肤罕见病诊治网络，着力提升中国皮肤罕见病的诊治水平。

3.2建立皮肤罕见病的注册登记平台

鉴于皮肤罕见病样本量小、患者分散、随访不足、组学数据缺失，临床表现的梳理多基于大量个案报道，系统性和一致性不佳，获得可靠的流行病学数据极为困难。依托于国家罕见病注册系统或中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会成员单位，通过建立全国统一的网络化信息管理平台，并完成皮肤罕见病注册登记工作，进行各省市皮肤罕见病的病种及流行病学调查，可以更确切地描述罕见病病程发展、评估治疗效果及不良反应，获得基础流行病学数据、卫生经济学指标参数，为疗效研究、指南制定、诊疗决策等提供真实世界证据。

3.3建立皮肤罕见病数据库

在罕见病注册登记研究基础上，依托于国家罕见病注册系统或中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会成员单位，建立全国皮肤罕见病信息管理平台，并以此为基础建立全国皮肤罕见病数据库及样本库。建立统一的、标准化的数据库及样本库建设流程，并以单病种进行实践，逐渐实现多病种、多中心的全国皮肤罕见病数据库及样本库建立。

3.4制定皮肤罕见病诊疗的临床路径

基于大部分皮肤罕见病缺乏流行病学数据，暂无规范化诊疗方案及标准诊疗路径。为了进一步规范化皮肤罕见病的诊治，需要制定皮肤罕见病诊疗的临床路径及诊疗指南。探索集皮肤罕见病流调、诊治、科普为一体的规范化诊疗体系，并在全国形成示范引领效应，推动中国皮肤罕见病诊疗的发展。

3.5建立皮肤罕见病的多学科诊疗会诊平台

临床工作中，罕见病涉及皮肤、血液、骨科、神经、泌尿、呼吸、心血管、内分泌、影像、核医学等多个学科，常需要多学科、跨专业的临床专家及医学遗传专家协作，才能够精准诊断。北京协和医院于2019年建立首个国家罕见病多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）会诊平台，致力于为来自全国各地的罕见病患者提供“一站式”救治方案，可以进一步提高皮肤罕见病诊治效率，极大程度上解决皮肤罕见病患者就诊难、诊疗周期长、费用高等问题。

3.6全国各地市分级诊疗，构建皮肤罕见病转诊网络

通过建立覆盖全国的皮肤罕见病会诊及转诊网络，实现各地市分级诊疗、疑难病例会诊，解决医疗资源分配不均、疑难病例诊疗困难等问题。

3.7培养皮肤罕见病全国人才队伍

定期开展基于皮肤罕见病诊疗实践的学术活动和学术会议，重点培养中青年医生的临床诊断能力。对医学生和医务工作者进行罕见病相关的教育及课程培训，建立人才培养机制，鼓励人才协作创新，全方位推动罕见病事业的进步。

3.8开展国内外学术交流与合作，加强罕见病宣传与健康教育

开展学术会议、提供皮肤罕见病筛查新技术培训，如皮肤影像、皮肤病理、酶学检测、代谢病筛查、分子诊断技术相关人员的培训和进修学习，并定期组织专家会诊，提高各省市皮肤罕见病的诊治水平；同时加大罕见病宣传与健康教育，改善患者预后，呼吁全社会对皮肤罕见病的关注、支持与关爱，促进政府加大对罕见病患者诊治的投入和优惠政策的出台。

4展望

罕见病是具有重要临床意义的医学领域，其研究及发展在中国乃至全球方兴未艾。皮肤罕见病作为其中的重要部分，病种繁多，研究进展迅速，发展前景广阔。日渐发展的科学研究将进一步促进皮肤罕见病的早期诊断，而新药研发、生物制剂等的广泛应用使得皮肤罕见病治疗进入了精准治疗、个体化治疗时代。随着人们对皮肤罕见病认识的增加，科学的管理体系、分级转诊网络及规划化的诊疗路径是大势所趋。相信随着科学技术的进步和医疗政策的不断完善，越来越多的皮肤罕见病将实现精准诊断和有效治疗，从而进一步推动中国皮肤罕见病事业的发展。

作者贡献：刘晓涵收集和整理皮肤罕见病的诊断和治疗资料，撰写文章；晋红中设计选题并对本文的撰写进行指导、修改及审核。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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