基因突变导致的脆骨病，病情差异极大

成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，OI）又名脆骨病，是常见的单基因遗传性骨病，由重要的骨基质胶原蛋白编码基因及其代谢相关基因突变所致。

根据文献报导新生儿患病率为1/（15000~20000），以骨量低下、骨脆性增加、反复脆性骨折和骨骼畸形为主要特征，患者还可有蓝巩膜、牙本质发育不全、听力下降、关节韧带松弛和心脏瓣膜病变等骨骼外表现^[1]。

大多数OI常常幼年起病，轻微创伤后反复发生骨折，严重型会导致不同程度的脊柱侧凸、胸廓塌陷、四肢弯曲等畸形，甚至可因肺部感染、胸廓畸形等引发循环、呼吸衰竭而亡。由于其几种类型中，有的表型表现为反复发生数次骨折，因此患者或家属常从缺钙或者其他方面去考虑病情，忽略罕见病成骨不全的可能，造成治疗延误。

脆骨病临床表型

成骨不全的诊断主要是临床诊断和基因诊断两个层面，临床诊断主要依据临床表现、体征、骨折家族史、影像学和实验室检查特点等入手。传统上根据临床疾病严重性，可分为Ⅰ~Ⅴ型：

l Ⅰ型最轻，最常见，

l Ⅱ型最重，通常为产期死亡；

l Ⅲ型是存活者中最严重的，常常身材极矮小，呈进行性骨骼畸形。

近年来许多研究显示成骨不全还有更多不同基因所导致的亚型出现。主要的分型及临床特征如下：

COL1A1或COL1A2基因须重点关注

85%~90%的成骨不全患者由于 COL1A1基因或 COL1A2基因发生致病性突变所致，呈染色体显性遗传，造成第一型骨基质胶原蛋白(Collagen Type I)功能异常。

第一型骨基质胶原蛋白为形成骨骼的重要蛋白，由三条多肽链所组成，其中包含两条α1(相关基因为COL1A1)和一条α2(相关基因为COL1A2)多肽链，这三条多胜肽链上富含有甘胺酸，甘胺酸可提供蛋白结构稳定时所需的氢键，而使之形成紧密的三股螺旋结构。

l 若COL1A1和COL1A2基因发生致病性突变，提早形成终止密码(Premature Stop Codon)而影响胶原蛋白的产量(如I型)；

l 或原为甘胺酸位置的碱基发生置换(Glycine Substitutions)，造成胶原蛋白结构产生异常，其影响的程度依致病性位置不同而有所不同(如II~VI型)。

l 也有其他OI候选致病基因，比较常见的Ⅴ型~IX型有IFITM5、SERPINF1、CRTAP、P3H1、PPIB等。

二代测序技术适合对大样本及临床的OI患者进行检测，无论是靶向捕获高通量测序技术、全外显子组测序和全基因组测序等，筛查出的候选变异位点还可进行家系其他成员变异位点分析。

治疗:预防骨骼 多学科护理

2019年，中华医学会发表了对成骨不全症的临床诊疗指南^[2]，其诊疗流程主要如下图：

综上，OI有多种致病基因相关，导致一型胶原蛋白数量减少或结构异常，引起以反复骨折和进行性骨骼畸形为主要表现的最常见单基因遗传性疾病，致病位点突变谱和疾病表型谱复杂多样。

在平时的生活中，对于反复骨折不应掉以轻心，及早就医，全面排查，尽早进行临床诊断和给予双膦酸盐等药物治疗，有助于增加患者的骨密度、降低骨折风险，改善疾病预后。

参考文献：

[1]夏维波, 李玉秀, 朱慧娟. 协和内分泌疾病诊疗常规[M]. 中国协和医科大学出版社, 2021.

[2]夏维波, 章振林, 林华,等. 成骨不全症临床诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2019.