脑健康是多发性硬化（MS）治疗的最终目标，其最重要的组成部分是神经储备——大脑适应和补偿损伤的有限能力。在MS中有限的神经储备和可塑性补偿能在疾病早期维持神经系统正常的功能，当储备耗尽时，即使没有复发症状也会渐进性恶化，身体和精神残疾稳步增加，不再有缓解发展为SPMS。Gavin Giovannoni教授最近的研究结果表明，神经储备有两个组成部分：脑容量和认知储备（处理任务和主动补偿身体损伤的能力），MS患者表现出与认知障碍和长期残疾相关的加速脑容量损失。保留脑容量和认知储备可防止残疾进展，最大化多发性硬化患者的神经储备、认知功能和身体功能，从而保持脑健康¹。

即使没有出现复发，MS也可能出现残疾进展，单纯评估疾病复发已经不能满足临床医生及患者的需求，因此，无疾病活动证据（NEDA）作为MS新兴的治疗目标逐渐发展起来，从最早期的NEDA-3（即无复发、无确认的残疾进展、无MRI活动病灶），到进一步完善的NEDA-4（加入脑容量丢失＜0.4%/年）²，纳入更多关键性预后预测因素而形成NEDA-5（加入NfL水平评估）和NEDA-6（加入认知功能评估），最终达到MS治疗的长期目标——脑健康。

MS的本质——CNS的阴燃病理过程

尽管尽管缺乏明显的持续炎症性疾病活动，但很大一部分MS患者的临床病情仍在恶化。基于病理学、神经影像和临床数据的综合分析，“真正的MS”可能是由一个CNS原发的阴燃病理过程驱动，伴随着炎症活动，这代表了宿主对疾病潜在原因的免疫反应。

▌ “阴燃”病灶的驱动机制：

“阴燃”过程可能由多种病理机制驱动，包括急性轴突和突触丢失；髓鞘再生失败，而脱髓鞘的轴突更容易退化；激活的小胶质细胞产生促炎细胞因子和炎症介质，驱动急性和慢性轴突损失，并且导致髓鞘再生失败等。小胶质细胞的激活可能在MS“阴燃”病灶发生过程中发挥着重要的作用。中枢神经系统渗透性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），已知可通过Fc-γ受体抑制小胶质细胞的激活，有望成为预防独立于复发的疾病进展的一种有效手段。

▌ MRI“阴燃”证据：

尽管患者没有复发证据——MRI上既没有出现T1加权（T1W）强化病变，也没有出现新的或扩大的T2加权（T2W）病变，但仍表现出残疾进展。

MS患者MRI上的阴燃病灶，是一种慢性活动性的炎症病灶，病灶周围聚集了巨噬细胞及活化的小胶质细胞。新型影像学技术有助于显示这些病灶：磁敏感定量成像（QSM）显示了特征性顺磁边缘病灶，这些病灶的特征是慢性轴突丢失和持续性脱髓鞘；神经轴突定向弥散和密度成像（NODDI）可以反映轴突密度，MS患者轴突密度显著降低；髓鞘水成像（MWI）反应髓鞘微观结构，而MS即使非复发前髓鞘完整性也较正常人降低；TSPO-PET可以反映小胶质细胞活性，研究发现SPMS患者白质中巨噬细胞和小胶质细胞的激活增加与随时间积累的残疾和脑萎缩率显著相关³。

MS是进行性和不可逆转的

▌ 脑组织受损，脑容量丧失：

在MS中，免疫系统错误地攻击和损害大脑、脊髓和视神经组织，部分组织发生不可逆转地破坏，出现脑萎缩。脑容量越来越多地成为临床研究的终点，但是还未能在临床实践中广泛应用。

最近的一项研究结果显示，基线大脑皮质病变（CL）、软膜下 （SP）病变体积均与定时25英尺步行 （25FTW） 和9孔钉测试（9HPT） 的增加百分比相关⁴。临床可以通过EDSS评分、九钉孔测试、25英尺步行，MSFC、PASAT等综合评分来更全面地评估疾病的进展。

▌ 大脑损伤累积，症状负担加重：

大脑似乎有与生俱来的神经储备，通过自我重塑来保持功能，以补偿神经细胞的丧失、神经纤维的丧失和萎缩，这也解释了MS疾病早期可以完全无症状导致很难被诊断，以及疾病早期可以不遗留神经功能障碍。但这种神经功能储备是有限的，复发可导致神经系统功能障碍并加速神经储备的耗竭，如果储备在复发前耗竭也可以在无复发的前提下出现神经功能障碍。

▌ MS的典型病程：

部分患者因健康体检或其他原因完善头颅MRI可发现典型MS病灶但无任何临床症状，这被称为影像孤立综合征（RIS），其中1/3的RIS会在5年内经历至少一次临床症状发作，最初的症状发作被称为临床孤立综合征（CIS），约30%-70%的CIS将发展为多发性硬化。大约80%-90%的MS患者最初会有复发-缓解过程（RRMS），当神经储备和修复机制耗尽，不再能弥补神经的损害，一个进行性残疾加重的阶段开始，称为SPMS。也有少部分患者（大约10%-15%）从疾病一开始就出现残疾持续进展，称为原发进展型多发性硬化（PPMS）。目前越来越多的DMT获批上市，适应证覆盖了CIS、RRMS和复发性继发进展型多发性硬化（RSPMS），而全球还没有DMT药物获批用于无复发的继发进展型多发性硬化（NRSPMS）的治疗，BTKi tolebrutinib针对NRSPMS的III期临床研究HERCULES正在进行中，有望填补这一治疗领域的空白。

尽早确诊有利于MS治疗及保持脑健康

▌ MS的最初症状和诊断之间的延迟很常见

从症状出现到多发性硬化确诊之间的延迟可能发生在两个关键点：（1）患者出现症状到寻求医生咨询（这表明需要提高普通人群对多发性硬化症状的认识）；（2）从普通医生转诊到专业神经科医生/专业MS医生时（这表明需尽早完善相关检查，提供更多MS疾病证据）。

▌ 时间是保存脑容量和身体功能的关键

即使在疾病的早期阶段，认知障碍也会显著降低MS患者的生活质量、日常功能。多发性硬化诊断得越早，就能越早开始治疗，早期的综合治疗能最大程度保持脑健康。而特立氟胺具有针对CIS人群的III期临床研究证据，TOPIC核心及扩展研究均显示特立氟胺可显著降低CIS患者向MS的转化达43%⁵，并降低患者的脑萎缩、复发风险，为CIS患者带来多重获益。

治疗和管理多发性硬化需要综合的方法

治疗MS的目标应该是延缓脑萎缩，最大限度保持脑容量及认知储备，并通过减少疾病活动及进展来最大限度地促进终身脑健康。  

▌ 生活方式的改变

进行有氧运动维持心血管健康：心肺健康与灰质萎缩和白质完整性相关，进行有氧运动，可以锻炼患者心肺功能，改善认知状态，保持多发性硬化的神经元完整性，从而减少长期残疾⁶。

戒烟：吸烟与多发性硬化患者的脑容量减少有关，吸烟与较高的复发率有关，与残疾进展增加有关，与认知障碍增加有关，与生存率降低有关，因此MS患者应尽早戒烟⁷

限制酒精摄入：有证据表明，过量饮酒会降低MS患者的生存率，因此MS患者应当限制酒精摄入⁸。

进行增强认知储备的益智活动：通过益智活动（如教育、阅读、保持日常爱好）来增强认知储备已被证明可以防止多发性硬化患者的认知损伤⁹。

积极减少及控制MS的伴发疾病

高血压和心脏病都与较低的脑容量有关，而肥胖与较高的病变数量有关，合并高血压及心脏病患者在治疗MS同时应积极控制高血压和心脏病，控制体重。

高血压、2型糖尿病、血脂异常和外周动脉疾病的存在，都与更大的残疾进展有关，做好血压、血糖、血脂的管理也有利于控制MS进展。

心脏病、流感、肺炎、尿路感染和癌症都是MS患者生存率下降的预测因素，应积极干预。

▌ DMT的干预

许多证据支持对DMT进行早期干预：

（1）诊断为CIS的患者早期接受DMT治疗可以延缓疾病发展为MS，延缓脑萎缩¹⁰。（2）诊断为RRMS的患者早期接受DMT比延迟治疗有更好的长期结果¹¹。（3）一项系统评价与网络荟萃对比了多种DMT对于脑容量丢失的治疗效果，发现在治疗12个月时，特立氟胺14 mg减少脑容量丢失的疗效显著优于那他珠单抗、奥法妥木单抗及安慰剂¹²。

启动DMT治疗前应与患者充分沟通并取得共识：

（1）该疾病在没有、不充分或不理想治疗的情况下可能产生的后果。（2）早期治疗可能的获益。（3）兼顾安全性和疾病活动性控制的合理治疗目标。（4）DMT的潜在益处和风险。（5）患者可以通过“脑健康”的生活方式和做出知情、共同的治疗决定来管理疾病。（6）目前对MS认识上的任何局限性。

DMT药物选择应考虑的因素¹³：

对DMT药物的选择应该综合考虑MS患者的病程、价值观、需求、局限性和生活方式，并结合特定DMTs的潜在获益和风险并行评估，制定出个性化治疗方案。

监测疾病活动及个性化治疗

-监测的目的：

（1）评估治疗有效性：通过监测表明疾病活动的参数，可以评估DMT对每个MS患者的有效性，并能够在治疗失败的情况下迅速采取行动调整治疗。患者在接受正规DMT过程中，疾病出现频繁复发或病情恶化（＞３次／年），EDSS评分在１年内增加１分以上或颅内活动病变数量较前明显增加，界定为治疗无效或失败¹⁴。评价治疗失败的最短治疗时间为６~12个月。

（2）评估治疗安全性：监测过程还应纳入针对每个DMT药物的个性化安全和耐受性参数，以确保多发性硬化患者不会因药物而遭受不必要的风险或副作用。

-监测的参数：

（1）临床评估：定期进行EDSS评分、MSFC评分、认知、情绪、疲劳、疼痛等评分，掌握患者临床症状的动态变化。

（2）影像学评估：定期进行MRI扫描，检测病灶活动（T1强化病灶）、T2新发或增大病灶，有条件可动态监测脑容量变化。

（3）实验室检查：可动态监测NfL变化，定期检测肝肾功、血常规，以及根据不同DMT药物副作用进行血液指标检测。

（4）对于有合并症患者需要特别关注：如糖尿病患者应监测并控制血糖；对患有心血管疾病的患者，监测并控制血压和胆固醇水平；合并其他免疫疾病的患者应当接受更加严密的炎症活动监测。

-定期监测为治疗决策提供了强有力的依据。

小结

MS是一种严重、终身、进行性的中枢神经系统疾病，尽早开始DMT治疗即可有效延缓疾病进展，降低致残风险。随着对疾病研究的深入，已发现脑容量丧失与残疾进展及患者认知功能的降低密切相关，并可预测患者的后续疾病进程，此方面的治疗也受到了越来越多关注。选择可有效延缓MS患者脑容量丧失的DMT治疗，尽早使用有助于维持MS患者的脑健康，提高生活质量。

专家点评

在MS复杂的临床表象之下，脑容量的加速丢失严重影响患者的运动能力及认知功能，这也让相关影像学指标被越来越多研究者和临床医生关注。除了控制炎症活跃度，延缓脑萎缩和残疾进展，保护认知功能，从而维持脑健康，提高患者的生活质量，这是多发性硬化（MS）治疗的最终目标。

近年来对多发性硬化的免疫病理机制，研究越来越深入，“阴燃”病灶在MS发病中的重要作用受到关注，小胶质细胞的激活可能在“阴燃”病灶发生过程中发挥着关键作用。BTK抑制剂作为MS治疗的潜在药物，可以通过靶向小胶质细胞和巨噬细胞中的BTK，在Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用。相信其更多临床数据的发布，能为MS患者带来更多获益。

专家简介

黄德晖 教授

主任医师、医学博士

解放军总医院第一医学中心神经免疫亚专科主任

中华医学会神经病学分会神经免疫学组 委员

中国免疫学会神经免疫分会 常务委员

中国医师协会神经病学分会神经免疫学组 副组长

全军神经内科专业委员会青委副主任委员

《中国神经免疫学和神经病学杂志》 编委

【参考文献】

[1]Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis.

Mult Scler Relat Disord 2016;9 Suppl 1:S5-S48.

[2]Smith AL, Cohen JA, Hua LH. Therapeutic Targets for Multiple Sclerosis: Current Treatment Goals

and Future Directions. Neurotherapeutics 2017;14:952-960.

[3]Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J, et al. Smouldering multiple sclerosis: the 'real MS'.

Ther Adv Neurol Disord 2022;15:17562864211066751.

[4]CE2.3.Cortical lesion burden is associated with worsening disability

over time and conversion

to progressive MS.

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10495/

presentation/62

[5]Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive

of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology

2014;13:977-986.

[6]Prakash RS, Snook EM, Motl RW, Kramer AF. Aerobic fitness is associated with gray matter volume and

white matter integrity in multiple sclerosis. Brain Res 2010;1341:41-51.

[7]Kappus N, Weinstock-Guttman B, Hagemeier J, et al. Cardiovascular risk factors are associated with increased

lesion burden and brain atrophy in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:181-187.

[8]Jick SS, Li L, Falcone GJ, Vassilev ZP, Wallander MA. Epidemiology of multiple sclerosis: results from a large

observational study in the UK. J Neurol 2015;262:2033-2041.

[9]Sumowski JF, Rocca MA, Leavitt VM, et al. Brain reserve and cognitive reserve protect against cognitive decline

over 4.5 years in MS. Neurology 2014;82:1776-1783.

[10]Koch MW, Mostert JP, de Vries JJ, De Keyser J. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to

clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2007;68:1163; author

reply 1163-1164.

[11]Kappos L, O'Connor P, Radue EW, et al. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized

FREEDOMS extension trial. Neurology 2015;84:1582-1591.

[12]P086. Relative Differences in Brain Volume Loss With Teriflunomide Versus Other Disease-Modifying Therapies

in Relapsing Multiple Sclerosis: a Systematic Review and Network

Meta-Analysis. https://www.abstractsonline.com/

pp8/#!/10495/presentation/597.

[13]McGinley MP, Goldschmidt CH, Rae-Grant AD. Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis: A Review.

JAMA 2021;325:765-779.

[14]胡学强等. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2018(25):6,

387-394.