临床表现

WM起病隐匿、缓慢，早期常无不适。病程中可出现乏力，体重减轻等症状，常出现贫血、出血（常见皮肤紫癜、鼻衄）；伴有淋巴结肿大和肝、脾肿大；以及由巨球蛋白引起高黏滞综合征、淀粉样变等。

辅助检查

1.实验室检查  血常规，网织红细胞计数；尿液分析，免疫学检测包括 ①免疫球蛋白定量至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白电泳；③血免疫固定电泳；④24小时尿蛋白定量；⑤HBV、HCV、HIV检测；⑥冷球蛋白；血生化全项[包括肝功能、肾功能、电解质（血钙）、血LDH、β₂微球蛋白等]；怀疑有溶血时需做直接抗人球蛋白实验和冷凝集素检测。

2.影像学检查  颈、胸、腹部增强CT检查，怀疑有转化的患者建议做PET-CT。

3.病理检查  淋巴结病理和骨髓活检＋免疫组化＋流式细胞术分析。

4.基因检测  骨髓液或肿瘤组织进行MYD88 L265P突变检测，有条件可进行NGS检测，至少包括MYD88、CXCR4，其他包括ARIDIA、TBLIXR1、TP53、 ATM、TRRAP等。有条件的单位建议使用CD19磁珠分选后细胞进行检测，敏感性更高。

5.其他  眼底检查、神经功能相关检查，怀疑外周神经病时可查抗MAG抗体和抗GM1-4抗体。

诊断

WM诊断标准：

（1）血清中检测到单克隆性IgM（不论数量）。

（2）骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

（3）免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），通常CD38和/或CD138（+），而CD103（-）。但是，10％～20％的患者也可表达CD5、CD10或CD23。

（4）除外其他已知类型的淋巴瘤。

（5）90％以上WM发生MYD88 L265P突变，但MYD88 L265P 突变不是WM特异性突变，也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标记，但非特异性诊断指标。

LPL/WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL/WM的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM，但如有淋巴结肿大，仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查，除外其他类型淋巴瘤可能。

鉴别诊断

1.与IgM 型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别

（1）IgM型MGUS： IgM型MGUS的诊断标准①有血清单克隆IgM蛋白；②骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润；③无其他B淋巴细胞增殖性疾病的证据；④无相关器官或组织受损的证据，如淋巴瘤浸润所致的贫血、肝脾大、高黏滞血症、系统性症状或淋巴结肿大，以及浆细胞疾病所致的溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害或贫血。

（2）IgM相关性疾病：这类患者存在由于单克隆性IgM升高引起的相关症状，如症状性冷球蛋白血症、淀粉样变，或自身免疫现象如周围神经病、冷凝集素病，但无淋巴瘤证据时，应诊断为IgM相关性疾病。

（3）IgM型MM： IgM型MM非常少见，细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD45阴性，常伴溶骨性损害等，这些特征是IgM型MM与WM鉴别的主要标志。MM常伴有14q32（IGH）易位，在WM中罕见，此外MM一般不伴MYD88基因突变，可作为两者的鉴别点。

2.与其他B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）鉴别  多种B-LPD可伴有血清单克隆性IgM成分，并出现浆细胞分化的形态学特征，从而须与WM鉴别，如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL）、大B细胞淋巴瘤呈小细胞侵犯骨髓时，不典型的WM和MZL伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。

治疗

1.治疗指征  无症状的WM患者不需要治疗。WM治疗指征为：明显乏力、B症状、症状性高黏滞血症；WM相关的周围神经病变；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100 g/L、PLT＜100×10⁹/L）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；症状性淋巴结肿大或器官肿大；有症状的肿大淋巴结或淋巴结最大直径≥5 cm；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。

2.治疗选择  对于有治疗指征的患者，首先推荐纳入设计良好的临床试验。无合适临床试验时，主要依据患者年龄、主要症状、合并疾病、治疗意愿、MYD88/CXCR4 突变状况等选择治疗方案（见表85-1）。

表85-1  华氏巨球蛋白血症治疗方案

伴有症状性高黏滞血症的患者，建议先行血浆置换2～3次，后续以系统治疗。避免直接应用利妥昔单抗单药治疗，特别是IgM大于40 g/L时。以免疫相关的血细胞减少或器官肿大为主要表现的患者，首选含利妥昔单抗为基础的方案化疗，如BR方案或RCD方案，可以较快降低肿瘤负荷。伴有IgM相关的神经性病变患者，应避免使用有潜在神经毒性的药物如硼替佐米等，建议使用含利妥昔单抗或BTK抑制剂为主的方案治疗。

常规化疗复发患者仍然需要考虑是否具有治疗指征，无治疗指征的复发患者选择观察随访，有治疗指征的复发患者首选参加设计良好的临床试验。BTK抑制剂治疗后复发进展的患者，应持续应用BTK抑制剂至接受其他挽救治疗。其治疗方案选择同初治方案，主要选择和既往治疗非交叉耐药的方案。对于一线治疗3年后复发的患者，可继续应用原一线方案，而3年内复发的患者，应选择其他治疗方案。ASCT是WM挽救治疗选择之一，对化疗仍敏感的复发患者，可考虑进行ASCT，特别是规范治疗后首次缓解时间小于2年或难治性患者，且BTK抑制剂充分治疗后进展或无效，推荐尽早进行ASCT（≤2次复发）。

诊疗流程（图85-1，图85-2）

WM/LPL.华氏巨球蛋白血症／淋巴浆细胞淋巴瘤； SMZL.脾边缘区淋巴瘤；Mzl.边缘区淋巴瘤；fL.滤泡性淋巴瘤；BCLPD-U.不能分类的B细胞慢性淋巴增殖性疾病；重度脾大：脾下缘超过脐水平线，或脾右侧最远端超过腹中线，或彩超示脾脏下缘超过肋缘下6cm。

图85-1  华氏巨球蛋白血症鉴别诊断流程图

图85-2  初治华氏巨球蛋白血症（WM）患者治疗推荐流程图

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会，中国华氏巨球蛋白血症工作组淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）.中华血液学杂志,2022,43（8）：624-630.

中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2023版）.北京：人民卫生出版社，2023.