病因和流行病学

TIO的起因是肿瘤产生调磷因子导致的低磷血症。肿瘤分泌的调磷因子绝大多数是FGF23，其是磷酸盐稳态的主要调节因子，作用于近端肾小管，导致肾小管磷酸盐重吸收减少。此外，FGF23抑制近端小管中1-α-羟化酶的表达，导致1,25双羟维生素D [1,25(OH)₂D]水平不足，从而降低肠道磷酸盐和钙的吸收。过量FGF23的产生导致低磷血症、骨软化以及继发性甲状旁腺功能亢进症。除FGF23外，其他调磷因子，包括分泌型卷曲相关蛋白（secreted frizzled-related protein-4）、 FGF7、细胞外基质磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein)偶尔可见报道。

导致TIO的肿瘤90%为良性，经常体积小，位置隐匿。肿瘤部位，约50%肿瘤位于下肢，25%位于头颈部。病理诊断方面，磷酸盐尿性间叶肿瘤（phosphaturic mesenchymal tumors  PMTs）约占80%，血管外皮细胞瘤约占9%。其他少见肿瘤包括：良性骨肿瘤（骨化性纤维瘤、软骨间充质瘤、软骨母细胞瘤）、骨巨细胞瘤、神经鞘瘤、腱鞘巨细胞瘤、良性皮肤肿瘤（纤维组织细胞瘤、和血管平滑肌脂肪瘤）、牙源性肿瘤、肌纤维母细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌、软组织肉瘤、肺癌、肾脏肿瘤、乳腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、血液系统恶性肿瘤、甲状腺乳头状肿瘤、子宫纤维瘤、黑色素瘤、胸腺类癌等。

由于除PMT之外的其他肿瘤临床上很难和低磷血症联系起来，因此TIO的真实患病率和发病率的数据难以统计。国外报道成人肿瘤性骨软化症（TIO）发病率约为1/100万，患病率约为1/23万。目前TIO的报道全球已经超过1000例，其中5%左右的病例未找到相关肿瘤。

临床表现

骨痛 以下肢痛、腰背痛或肋间痛起病，逐渐发展为全身多部位骨骼疼痛。查体时可有胸廓挤压痛、骨盆挤压痛、脊柱叩击痛等。

乏力  程度不一，包括全身无力、腿脚发软、运动减少等。

活动障碍 重症者需拄拐行走，甚至长期卧床。

病理性骨折  多发脊椎压缩骨折后，患者身高可降低，脊柱可出现畸形。肋骨、骨盆。下肢病理骨折时，可以出现相应畸形。

部分患者出现牙齿松动或脱落，严重者多颗牙齿呈片状脱落。

辅助检查

1.化验检查

（1）血磷：低磷血症。具体参考各年龄段及各医院血磷正常值。一般低磷血症为血磷<0.8 mmol/L。

（2）肾磷阈：肾小管最大磷酸盐重吸收率与肾小球滤过率的比值（TmP/GFR）<0.8 mmol/L。24小时尿磷在疾病早期升高，晚期降低。

（3）血钙、甲状旁腺素(PTH)、25-羟维生素D[25（OH）D]、1,25双羟维生素D[1，25（OH）₂D]和碱性磷酸酶（ALP）：血钙正常，PTH正常或轻度升高，25(OH)维生素D正常或降低。1,25双羟维生素D[1，25(OH)₂D]血清水平接近正常或明显降低。血清ALP升高。

（4）血清FGF23：在低磷血症的情况下，完整的FGF23水平大于30pg/ml是诊断FGF23介导的低磷血症的重要指标，C-末端FGF23也可以作为检测指标（FGF23正常水平需参考使用的检测试剂盒）。

2.影像学检查

（1）X线检查：双手、双膝、足踝或骨盆、胸腰椎正侧位等部位X线照相，可见骨小梁纹理模糊、骨盆变形（三叶形、漏斗形等）、病理骨折（椎体压缩骨折多见）、假骨折线（耻骨、坐骨常见）、股骨头变形等。

（2）双能X线骨密度测定：腰椎及股骨近端骨密度降低。

（3）奥曲肽显像即生长抑素受体显像：将放射性核素（^99mTc、⁶⁸Ga、¹⁸F、¹¹¹In等）标记的生长抑素类似物（多使用奥曲肽）注射入患者体内，奥曲肽与体内病灶细胞表面的特异受体相结合（PMTs多表达生长抑素受体，somatostatin receptor 2，SSTR2为主），放射性核素发射出来的γ射线被成像设备（SPECT/CT、PET/CT、PET/MR）接收，从而使肿瘤显影，帮助定位病灶。⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT显像（⁶⁸Gallium DOTATATE positron emission tomography/computed tomography）是首选的诊断和定位TIO致病肿瘤的影像诊断技术。^99mTc生长抑素受体SPECT 全身显像（technetium-99m HYNIC-TOC single- photon emission computed tomography， ^99mTc-HYNIC-TOC SPECT）等也是发现TIO肿瘤的有效方法。一旦功能显像发现了可疑肿瘤，解剖显像可以更精确地定位肿瘤，包括X线平片、超声、计算机断层扫描(CT)或磁共振(MR)等。

（4）¹⁸FDG PET-CT，在奥曲肽显像无法定位肿瘤时，¹⁸FDG PET-CT可能帮助发现病灶，但发现率不及奥曲肽显像。

诊断

1.临床、影像检查存在骨软化,化验检查发现存在肾磷阈下降（TmP/GFR<0.8 mmol/L）引起的低磷血症（<0.8 mmol/L），而血清钙水平正常，ALP升高；通过查体、奥曲肽显像以及彩超、CT、MRI等发现相关肿瘤，而肿瘤切除后患者血磷恢复正常即诊断为TIO。

2.血清FGF23水平在低血磷的前提下大于30pg/ml对于确诊极有帮助，但鲜有医院开展此类检测项目。

3.TIO临床表现的非特异性使得疾病的早期识别变得困难，因此文献报道中骨软化的症状在诊断前平均已存在4年。引起TIO的肿瘤通常很小，生长缓慢，几乎可位于身体的任何地方，因此定位相当具有挑战性的。奥曲肽显像大大提高了肿瘤检出效率。

4.PMTs患者多数会出现TIO。常规病理可以诊断PMTs，其多为温和的梭形细胞伴有基质沉积，粗糙钙化，和/或丰富的血管网。肿瘤组织中FGF23高表达。疑难病例可以通过分子检测FN1-FGFR1或FN1-FGF1融合基因帮助确诊。

鉴别诊断

1.TIO疼痛症状分布广泛，定位模糊，缺乏明显特异性。骨痛需要与:脊柱关节病、骨质疏松症、多发性骨髓瘤、转移性骨病、风湿性多肌痛、多发性肌炎等鉴别。

2.本病生化血磷酸盐水平表现为慢性长期降低，需要与久泻不止、长期使用利尿剂、长期服用大量含铝的抗酸剂、使用大量茶碱（治疗哮喘）等引起慢性低磷血症相鉴别。此外，还需要与以下多种疾病鉴别。

3.原发性甲状旁腺功能亢进症。由一个或多个甲状旁腺发生疾病引起PTH过多分泌所致。可导致高钙血症、低磷血症和骨吸收过多（钙从骨组织转移到血液中）。骨吸收过多进而导致骨质疏松症。

4.遗传性低磷性佝偻病，其常见类型为X连锁低磷性佝偻病是由于位于X染色体上的PHEX基因的突变，导致肾小管重吸收磷减少。肠道吸收磷不良，血磷降低，骨矿化不良。遗传方式是X染色体显性遗传，幼年起病，身材矮小、骨骼畸形，部分患者有家族史。

5.晚期慢性肾脏疾病（尤其是透析患者），经常随餐口服磷酸盐结合剂，以减少食物中磷酸盐的吸收。长期使用磷酸盐结合剂可能引起低磷血症。

治疗

1.TIO的致病肿瘤一经定位，完整切除肿瘤是最有效的治疗方案。血磷水平的正常化多数发生在手术后5天左右。血磷恢复正常的患者，术后约6个月骨痛明显缓解，骨密度明显升高。

2.骨内肿瘤无法整块完整切除时，可以考虑先刮除病灶，后通过物理或化学的方法处理骨壳，以降低复发率。术后定期复查血磷。血磷降低，提示肿瘤复发。复发肿瘤建议再次手术切除。无法切除的病灶，可以考虑影像引导下行射频消融或冷冻消融。

3.无法定位肿瘤或不能完全切除肿瘤时，常规治疗采用磷酸盐加活性维生素D(骨化三醇或阿法骨化醇)。常规药物治疗的治疗目标是缓解临床症状，升高血磷水平，使ALP恢复正常，使甲状旁腺激素（PTH）维持在正常范围内。血磷水平完全恢复正常通常代表用药过量。建议每天服用磷酸盐中元素磷含量为20～40 mg/kg（成人为1～3 g/d），骨化三醇为20～30 ng/kg（成人为0.5～1.5 µg/d）。阿法骨化醇的等效剂量为骨化三醇的1.5～2倍。磷酸盐补充剂应每天分4～6次口服，并在数周内逐渐调整至目标剂量。每3～6个月监测一次肾功能、血清钙、磷、ALP、PTH和24 h尿钙水平，以调整药物剂量，预防继发性或三发性甲状旁腺功能亢进、肾结石和肾功能下降等并发症。未能定位肿瘤患者，需要定期（每1～2年）重复定位肿瘤的影像检查。

4.布罗索尤单抗（burosumab）是针对FGF23的全人源性IgG1单克隆抗体，已在我国被批准用于成人和1岁及以上儿童患者的X连锁低磷血症（XLH）和成人无法根治性切除或定位的TIO的治疗。由于布罗索尤单抗不能阻止致病肿瘤的进展或生长，它的使用应仅限于肿瘤无法切除或无法定位的患者。成人TIO研究证实，布罗索尤单抗可改善磷调节和骨健康相关生化指标，改善关节僵硬、缓解疼痛、提升运动能力，促进骨折愈合。

诊疗流程（图82-1）

图82-1  肿瘤相关骨软化症诊疗流程

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