病因和流行病学

NK是由角膜感觉神经损伤引起的角膜退行性病变，是一类罕见病，患病率难以确定，初步估计为（1～5）/10000。据报道，与NK相关的最常见疾病疱疹病毒性角膜炎患者中约有6.8%可发展为NK，术后神经损伤者约有2.8%发生NK。

引起角膜知觉减退的原因多种多样，从三叉神经核到角膜神经末梢，在此通路上的任何影响感觉神经的疾病，不管是中枢还是周围神经病变都可以导致角膜知觉减退而引起NK。具体病因如下：

1.眼表和角膜

（1）病毒感染：单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒角膜感染是最常见的引起角膜知觉减退或缺失的病因。病毒感染角膜后反复发作可引起角膜知觉减退或缺失。带状疱疹病毒性角膜炎以角膜知觉减退为主要症状，表现为典型的神经营养障碍性角膜病变。单纯疱疹病毒性角膜炎反复发作后多发生角膜知觉缺失，表现为持续性角膜上皮缺损和神经营养障碍所致的坏死性角膜溃疡。

（2）眼部用药：眼部表面麻醉剂可造成角膜知觉减退，该疾病常见于诊断或治疗过程中过度使用或滥用眼部表面麻醉滴眼液的患者。长期使用噻吗洛尔、倍他洛尔、30％磺胺醋酰和双氯芬酸钠等滴眼液，也可引起角膜知觉障碍。

（3）医源性损伤：长期配戴角膜接触镜，角膜屈光手术（如准分子激光原位角膜磨镶术）、大切口白内障摘除手术、视网膜周边裂孔修复手术中行局部外路冷凝术以及泪腺手术等，均可引起角膜知觉减退。此外，角膜移植术，尤其穿透性角膜移植术后，易出现角膜植片上皮缺损或愈合不良，与角膜神经切断未修复密切相关。

（4）眼表和角膜化学烧伤：角膜硫化氢暴露等毒性损伤，常造成角膜神经损伤。

2.全身代谢性疾病

（1）糖尿病：病程较长的糖尿病患者，角膜知觉减退的严重程度与患病时间相关；治疗糖尿病视网膜病变行周边全视网膜光凝术，可加重角膜知觉减退。糖尿病除引起角膜知觉减退外，还可影响角膜上皮与基底膜附着以及眼表微环境，从而大大增加眼科手术后发生持续性角膜上皮缺损和愈合不良的风险。

（2）维生素A缺乏症：可引起角膜上皮神经知觉减退，导致角膜上皮持续不愈合、皮肤角化改变和角膜溃疡，主要与全身营养代谢障碍和泪液减少有关。

3.先天性疾病

（1）先天性疾病：如家族性自主神经功能异常（Riley-Day综合征）、Goldenhar-Gorlin综合征、Mobius综合征、先天性痛觉迟钝和无汗症、先天性家族性角膜神经发育异常等。

（2）遗传相关角膜病：格子状角膜营养不良等常合并角膜知觉减退，出现反复性角膜上皮缺失或剥脱。

临床表现

角膜知觉减退可触发一系列眼表及角膜的异常反应，并使角膜溃疡进展加速。以往有多种分期方法对不同临床表现进行分期，目前我国采用如下分期：

1.泪液异常（1期）  角膜上皮出现点状荧光素染色，甚至灰色的浅层点状病变，原因是角膜知觉减退或缺失，导致反射性流泪和眨眼频率减少，黏蛋白分泌增多使泪液更加黏稠，引起泪液异常，造成角膜上皮微绒毛病变。体征为球结膜玫瑰红染色、泪膜破裂时间缩短、泪液黏蛋白黏性增加、角膜上皮点状荧光素染色和出现干燥角膜上皮的瘢痕性病灶（Gaule斑）。

2.角膜上皮异常（2期）  急性角膜上皮脱落是因粗糙和异常角膜上皮表面的泪液湿化不足引起。体征为角膜上皮缺损和角膜基质水肿，也可出现后弹力层皱褶、房水细胞和闪光。此期需要紧急和有效的治疗，否则易发展为角膜溃疡。椭圆或圆形的角膜上皮缺损是NK的典型特征。

3.持续性角膜溃疡（3期）  角膜基质溶解、角膜穿孔发生率高是此期的特点。发生炎性反应和继发性感染、糖皮质激素滴眼液使用不当，均易增加角膜基质溶解和穿孔的风险。

辅助检查

1.角膜知觉检查  最简单快速的检查方法是使用棉签在双眼周围皮肤划痕，比较双侧皮肤的感觉。也可以使用清洁柔软的细棉丝轻触角膜，观察眨眼反射，粗略评估角膜知觉是否减退。可采用Cochet-Bonnet触觉计进行定量检查，知觉正常的角膜在尼龙丝长度6cm时就有明显的眨眼反射。

2.泪液检测  可采用Schirmer试验和泪膜破裂时间评估泪液状况。

3.共聚焦显微镜检查  可评估角膜基质内神经纤维密度，判断是否有神经损伤。

4.病原学检查  对发生持续性角膜上皮缺损或角膜溃疡的患者需进行病原学检查，以排除合并或继发感染。

诊断

参照《中国神经营养性角膜炎诊断及治疗专家共识(2021年)》，神经营养性角膜炎的诊断需根据病史、角膜知觉减退和角膜损伤的体征以及相关的辅助检查结果，包括泪液、角膜知觉、神经形态等，进行综合评估。具体诊断标准如下：

1.引起角膜知觉减退的疾病史  眼部包括疱疹病毒感染、眼科手术、眼底光凝术、眼部化学烧伤、眼部用药、配戴角膜接触镜等；全身包括糖尿病、多发性硬化症、神经系统疾病（如三叉神经痛治疗后、先天性神经发育异常）、颅内肿瘤、神经外科手术、卒中、创伤等。

2.典型体征  如球结膜玫瑰红染色、角膜上皮点状荧光素染色、Gaule斑、椭圆或圆形持续性角膜上皮缺损或角膜溃疡等，同时应注意有无眼睑病变和损伤。

3.角膜知觉减退：使用棉签在双眼周围皮肤划动可观察到双侧皮肤感觉不同。细棉丝轻触角膜，可观察到眨眼反射迟缓或消失。Cochet-Bonnet触觉计进行定量检查，若尼龙丝长度小于2cm，同时伴有角膜上皮脱落和基质溃疡，应高度怀疑NK。

4.泪液改变  患者往往有泪液质和量的异常，Schirmer试验＜5mm，和泪膜破裂时间＜5秒。

5.共聚焦显微镜检查  可发现角膜基质内神经纤维密度明显下降，甚至可见萎缩的神经。

6.病原学检查  排除细菌、真菌及棘阿米巴等病原体的感染。

在上述诊断标准中，符合1～3项即可临床确诊NK。有条件的眼科机构可对4～6项进行检查，以帮助诊断。

鉴别诊断

1.干眼  早期存在浅层点状角膜病变的NK易误诊为干眼。NK患者多无眼部刺激症状及眼部不适或眼干涩等主诉，结合NK相关病史，可鉴别。

2.暴露性角膜炎  多因眼睑闭合不全所致，可伴有畏光、流泪等刺激症状，而NK患者角膜知觉下降，眼部刺激症状不明显。另可通过针对病因的检查进行鉴别。需注意部分暴露性角膜炎的患者可合并NK。

3.药物毒性角膜病变  可出现弥漫的角膜细点状粗糙、糜烂，也可出现单个或多个假树枝状角膜上皮病变，重度者甚至出现角膜上皮缺损及角膜溃疡。追问病史，多有眼局部不规范用药情况，如高频次，疗程较长、用药剂量过大等，与NK病史不同可鉴别。

4.感染性角膜炎：鉴别的要点在于神经营养性角膜炎患者的眼表刺激症状较轻，病原学检查阴性，且病史提示有角膜知觉下降的相关危险因素。

5.免疫相关性角膜溃疡  系统性自身免疫性疾病的患者亦可出现角膜溃疡，多为无菌性炎性溃疡，依据角膜知觉有无明显减退及不同病史可鉴别。

当然，在NK的发生发展过程中，以上疾病可同时或先后存在，并且互相转换。正确的鉴别才能采取适当的预防和治疗措施，以防止疾病发展到难以控制的阶段。

治疗

NK理想的治疗方法是改善角膜三叉神经的功能，以恢复角膜神经营养供应，促进角膜上皮再生和愈合。目前我国临床中，对于治疗NK方法的选择取决于角膜损伤和角膜知觉减退的程度。治疗原则是阻止角膜损伤进展，逆转NK，停止使用可能对角膜上皮产生有害影响的药物，修复眼睑正常解剖功能和尽可能治疗和排除造成角膜神经损伤的原因。

1.1期病变  目的是防止角膜上皮细胞损伤，提高上皮细胞的修复能力。治疗相关眼表疾病，如干眼、暴露性角膜炎，最好选用不含防腐剂的人工泪液滴眼液或眼膏。

2.2期病变  目的是促进角膜上皮缺损愈合，防止病情进展为严重的角膜溃疡。

(1)角膜上皮点状或片状缺损可应用自体血清（20％和50％）滴眼液或小牛血去蛋白眼用凝胶，临床治疗效果明确。

(2)局部使用抗生素预防感染，如涂用抗生素眼膏包眼。

(3)使用治疗性角膜绷带镜。

(4)局部使用低、中浓度糖皮质激素，以减轻炎性反应。使用过程中应密切观察，避免出现角膜溶解和穿孔。

(5)治疗眼睑功能异常，以防出现暴露性角膜病变。角膜知觉严重减退或缺失者，可行永久性外侧睑裂缝合术或提上睑肌肉毒素A注射术。

3.3期病变  目的是抑制角膜基质溶解，保持眼球的完整性。

(1)睑裂缝合手术：应用润滑剂、自体血清积极控制角膜基质炎性反应；对于仍然出现角膜基质溃疡、溶解和进行性变薄的患者，须行永久性睑裂缝合手术，以防发生进一步角膜基质溶解和角膜穿孔。

(2)高透氧性巩膜镜：对于角膜知觉减退或缺失的患者，短期或长期使用巩膜镜均有疗效，在角膜暴露情况下使用疗效更佳。

(3)羊膜移植术：可对病变角膜提供机械性保护；其中所含生长因子可促进角膜上皮愈合，减少新生血管，减轻眼表炎性反应。多层羊膜移植术可用于治疗深部神经营养性角膜溃疡。

(4)结膜瓣遮盖术：可抑制角膜基质溶解，并产生新的上皮屏障，有效治疗角膜旁中央或周边部溃疡，预防角膜穿孔。

(5)板层或穿透性角膜移植术：大范围较深基质角膜溃疡需行板层角膜移植术；发生角膜穿孔时，应选择穿透性角膜移植术。由于角膜知觉减退或缺失可增加角膜移植术后植片上皮不愈合或移植失败的风险，故建议联合外侧睑裂缝合术。

4.新的治疗方法

(1)神经生长因子：是一种神经营养素，能促进感觉神经元和交感神经元生长和存活，并恢复受损神经元功能，可使患者的角膜损伤迅速愈合，角膜知觉和泪液生成量均得到改善。神经生长因子滴眼液是目前临床治疗NK有前景的方法之一，在欧美等国家已应用于临床。

(2)神经移植手术：额神经或对侧正常神经分支等转位术，操作方法较为复杂，长期疗效尚需观察。

并发症监测

1.感染性角膜炎  NK患者角膜上皮缺损或角膜溃疡，局部上皮屏障破坏会导致细菌、真菌等病原体易于入侵。因此对于角膜溃疡长期不愈的NK患者，治疗过程中需注意观察溃疡是否清洁，有无新发基质浸润灶，必要时定期行病原学检查，以除外继发感染。

2.角膜穿孔  NK需早期诊断、及时治疗、密切随访，治疗过程中如单一治疗方案疗效不佳，可联合多种方式，以预防角膜损伤逐渐加重、基质溶解甚至溃疡穿孔的发生。比如3期NK因角膜溃疡较大，需行板层角膜移植术。建议术中联合外侧睑裂缝合术以避免术后植片上皮不愈合或移植失败，术后还需按照NK1期或者2期病变的治疗方案，继续局部人工泪液或血清等药物的治疗。

诊疗流程(图56-1)

图56-1  神经营养性角膜炎诊疗流程

参考文献

[1]  NaPier E, Camacho M, McDevitt TF, et al. Neurotrophic keratopathy: current challenges and future prospects. Ann Med，2022 ,54(1): 666-673.

[2] Farooq AV, Shukla D. Herpes simplex epithelial and stromal keratitis: an epidemiologic update. Surv Ophthalmol，2012,57(5):448-62.  

[3] Bhatti MT, Patel R. Neuro-ophthalmic considerations in trigeminal neuralgia and its surgical treatment. Curr Opin Ophthalmol，2005,16(6):334-40.

[4]中华医学会眼科学分会角膜病学组,史伟云,李素霞.中国神经营养性角膜炎诊断及治疗专家共识(2021年)[J].中华眼科杂志, 2021, 57(2):5.

[5]中华医学会眼科学分会角膜病学组.中国药源性角膜病变诊断和治疗专家共识(2023年)[J].中华眼科杂志, 2023, 59(4): 250-255.