病因及流行病学

NB来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生肿瘤。肾上腺是最常见的原发部位，其次是腹部、胸部、颈部和盆腔交感神经节，约1%的病人未能发现原发肿瘤。

NB的发病机制涉及多种分子和细胞遗传学因素，NB表现出的1p、11q缺失、17q获得等染色体数目或结构的改变及基因改变，均与预后较差相关。基因改变包括MYCN扩增，ALK和PHOX2B的种系或体细胞突变，ARTX和TERT位点重排。MYCN扩增、ATRX和TERT突变在高危患者中占主导地位，导致端粒维持，并结合RAS和/或p53途径突变，增加肿瘤侵袭性，预后不良。此外，基因表达的失调，特别是MYCN、ALK、PHOX2B、LIN28B的过表达，通过改变细胞增殖与分化之间的平衡，在NB的发生和发展中发挥关键作用。

NB几乎只发生于儿童，儿童占所有患者的97%，每年发病率约(0.3～5.5)/10万。大多为散发，仅有1%～2%的病例为家族性（即遗传性）。根据国家儿童肿瘤监测中心最新年报，NB的发病率与年龄相关，诊断时的中位年龄为17.3个月，40%的患者在1岁之前即被诊断。

临床表现

根据原发肿瘤和转移瘤灶的部位及范围，临床表现有所不同。局限性肿瘤患者可无症状，肿瘤晚期的儿童在就诊时一般状况差，通常有全身症状。

1.一般症状  不规则发热、乏力、消瘦、纳差、贫血、骨痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻等。

2.肿瘤压迫症状  腹部肿瘤可表现为腹痛或腹部胀满感，腹部肿块，甚至肠梗阻、便秘、排尿困难等；胸部肿瘤可表现咳嗽、喘憋、呼吸困难等；颈部和纵隔肿瘤可出现Horner综合征（病灶同侧上睑下垂、瞳孔缩小和无汗症）、一侧上肢疼痛、活动及感觉异常等；椎旁肿瘤经神经孔侵犯椎管，引起硬膜外脊髓压迫从而出现疼痛、运动或感觉障碍、大便失禁和/或尿潴留。

3.肿瘤浸润、转移瘤的症状  NB常见的转移部位为骨髓、骨骼、肝、皮肤和淋巴结。转移至骨可表现肢体疼痛、跛行。肿瘤浸润眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑（浣熊眼）、眼球突出。肿瘤扩散至皮肤表现为可触及的无痛性皮下结节，可遍及全身。

4.儿茶酚胺代谢物增高症状  包括发作性多汗、兴奋、心悸、面部潮红、苍白、头痛、高血压及心动过速等。

5.其他原因不能解释的分泌性腹泻  是一种副肿瘤综合征，肿瘤分泌血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）而表现顽固腹泻。

6.有些病例合并眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征  是一种副肿瘤综合征，发生于1%～3%的NB儿童。表现为快速的舞蹈样眼球运动、累及肢体或躯干的肌阵挛和/或共济失调。

辅助检查

1.肿瘤生物学标记检查包括  ①尿儿茶酚胺及其代谢产物（VMA/HVA）：最常见的是VMA增高，少数病例HVA增高，或两者均增高。尿VMA协助诊断NB，并用以检测对治疗的反应；②神经元特异性烯醇化酶（NSE）：血清NSE也是NB的重要标志物之一，但并不特异；③其他：血乳酸脱氢酶（LDH）是一种非特异肿瘤标志物，对预后有判断价值。晚期NB患儿常有血清铁蛋白（SF）增高，经治疗达临床缓解时SF可下降至正常。

2.影像学及核医学检查  ①原发肿瘤及转移瘤灶的B超、CT或MR平扫或增强检查，确定肿瘤的位置、周围组织受累程度，以及肿瘤转移的情况；②¹²³I-MIBG扫描：¹²³I-MIBG扫描在骨骼评估方面优于锝扫描，其检测转移性病灶的灵敏度和特异度更高（有条件的单位可行¹²³I-MIBG检查）；③对于MIBG检查阴性患儿可进行18F-FDG PET/CT（fluorine-18-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography）检查。由于国内开展¹²³I-MIBG核素扫描检查项目的医院十分有限，故建议国内无法接受此检查的神经母细胞瘤患儿可以进行18F-FDG PET/CT检查。

3.病理组织学检查  肿块切除、穿刺活检或切开活检以进行病理检查。

4.骨髓检查  ①骨髓细胞形态学：骨髓穿刺可见瘤细胞集结成团，形似菊花环。但如瘤细胞少而分散，则不易辨认。检测时建议选择2个不同的位置穿刺，以最大限度获得骨髓是否受累依据；②骨髓活检：一般在髂后上棘进行，以进一步明确骨髓是否受累。

5.肿瘤组织或肿瘤检测阳性的骨髓须进行遗传学检查  包括：①染色体数量和质量异常，包括1p、3p、4p或11q缺失；1q、2p或17q获得等；②MYCN基因检测；③肿瘤组织DNA倍数：新鲜肿瘤组织标本通过流式细胞学技术进行检测。

诊断

1.NB诊断标准  确诊NB需满足以下条件之一：①通过光镜对肿瘤组织进行明确的病理诊断；②骨髓涂片或穿刺活检明确含有特征性NB肿瘤细胞（如：巢状或菊花团样排列，免疫细胞学阳性），并伴有尿液或血清儿茶酚胺或代谢物增加。

2.影像学定义的危险因素（image-defined risk factors，IDRFs）  IDRFs是通过影像学检查定义的手术危险因素，IDRFs高提示肿瘤全切除有风险或困难，并增加手术并发症的风险（表53-1）。

表53-1  影像学定义的危险因素

3.国际神经母细胞瘤危险度分期系统（International Neuroblastoma Risk Group Staging System，INRGSS）  INRGSS是术前分期系统，此分期纳入了治疗前IDRFs而非手术切除时的发现，疾病的程度取决于在诊断时（治疗前或手术前）是否有IDRFs和/或转移性肿瘤。INRGSS分为：

L1期——没有涉及重要结构IDRFs的局限性肿瘤；

L2期——有一个或多个IDRFs的局限性肿瘤；

M期——有远处转移病灶(除MS外)；

MS期——年龄小于18个月，转移性病灶局限于皮肤、肝脏、和/或骨髓（骨髓肿瘤细胞在10%以下；MIBG扫描骨和骨髓显像阴性；原发肿瘤可以是L1或L2）

1.国际神经母细胞瘤危险度分组（internationalneuroblastoma risk group，INRG）（表53-2）

表53-2 国际神经母细胞瘤危险度分组

鉴别诊断

1.嗜铬细胞瘤  嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质的肿瘤，通常分泌儿茶酚胺，患者可表现为高血压、心动过速症状，尿中儿茶酚胺及其代谢物增加，MIBG摄取阳性，需要和NB鉴别。嗜铬细胞瘤在儿童中罕见，常常和家族性疾病相关，60%～90%出现持续性高血压，典型三联征包括发作性头痛、发汗和心动过速，其他少见症状体征包括惊恐发作、直立性低血压、苍白、便秘、视物模糊、视盘水肿、体重减轻、多尿、烦渴、注意缺陷多动障碍等。嗜铬细胞瘤多数为良性，肿瘤通常有完整包膜，与周围正常组织分界清楚，很少发生转移，通过手术完整切除即可治愈，但有10%嗜铬细胞瘤是恶性。通过临床表现、体征、病理可与NB鉴别。

2.肾上腺皮质肿瘤  肾上腺皮质腺瘤是发生于肾上腺皮质的良性肿瘤，肾上腺皮质癌是发生于肾上腺皮质的恶性肿瘤。其在影像上表现为肾上腺占位，需要和原发于肾上腺的NB鉴别。分泌激素的功能性肾上腺皮质肿瘤，可表现出雄激素和/或皮质醇产生增加（皮质醇过多或库欣综合征）的体征和症状，如男性化综合征，少部分表现为雌激素或醛固酮过多。多数肾上腺皮质腺瘤的直径小于4cm，而肾上腺皮质癌多直径>4cm。肾上腺皮质分泌性肿瘤，可通过临床表现、激素水平，与NB相鉴别；对于无分泌功能的肿瘤，则需要组织病理进行鉴别诊断。

3.肾脏肿瘤  发生于肾脏的肿瘤，如肾母细胞瘤、肾脏恶性横纹肌样瘤、肾透明细胞肉瘤等，均可表现为腹部包块、肾脏及肾上腺区巨大占位，需要与NB相鉴别。肾母细胞瘤在CT影像上常见坏死囊变区和新旧同时存在的出血灶，钙化少见，肿块较大时跨过中线、腹膜后大血管被推移但不包绕，可见肾静脉和下腔静脉内瘤栓，肺转移比较常见。肾透明细胞肉瘤常伴有骨转移。NB瘤灶呈浸润性生长，包绕腹膜后大血管，70%～80%可见多发钙化灶，肺转移少见，而骨髓及骨骼转移常见。在临床表现及影像鉴别有困难时，需要组织病理确诊。

4.小圆细胞恶性肿瘤  NB组织病理在光学显微镜下呈现为小的圆形蓝色细胞的聚集，需要与其他小细胞恶性肿瘤相鉴别，如尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、小细胞骨肉瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、滑膜肉瘤、间叶性软骨肉瘤等，需进一步行免疫组织化学染色，必要时行基因检测区别。

5.急性白血病  NB发生骨髓转移时，可表现为发热、乏力、腿痛，血常规出现贫血、血小板减少，骨髓中出现肿瘤细胞，需要和儿童常见的血液系统肿瘤，如急性白血病等相鉴别。通过影像学查找原发瘤灶，骨髓中可见特征性菊花团样肿瘤细胞，尿液或血清儿茶酚胺或代谢物增加，以此进行两者的鉴别。

6.全身性疾病  以发热、骨痛、全身症状为表现者，需与感染性疾病、风湿热、骨髓炎、类风湿等全身性疾病相鉴别。完善影像学检查，必要时行全身PET/CT寻找原发瘤灶，并完善尿液或血清儿茶酚胺或代谢物检测。必要时需要行病理活检明确诊断。

治疗

1.极低危、低危NB治疗  对于极低危、低危NB，以手术切除为主。有症状、肿瘤未全切、术后进展、预后不良病理类型、不良分子生物学特征等病例，可给予化疗，化疗药物包括卡铂、环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷等，一般4个疗程。

2.中危NB的治疗  病初未行肿瘤切除的患者，术前化疗2～4疗程，可行手术切除，术后根据残留病灶、病理、分子生物学等情况酌情给予2～4疗程化疗，总疗程6～8个。化疗药物包括卡铂、环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷等。

3.高危NB的治疗  高危NB的治疗，包括三个阶段，即诱导治疗阶段（强化疗和手术）、巩固治疗阶段（造血干细胞移植和放射治疗）、维持治疗阶段（GD2单克隆抗体免疫治疗和13-顺式维A酸治疗）。

（1）诱导化疗：明确高危NB诊断后，接受诱导化疗，每2个疗程进行疗效评估，诱导化疗总疗程6～8个。国内国际各研究机构的诱导化疗方案有所不同，可参考选择。国家卫生健康委员会神经母细胞瘤诊疗规范（2019版）应用长春新碱+环磷酰胺+阿霉素、顺铂+依托泊苷交替方案诱导化疗7疗程。中国抗癌协会CCCG-NB-2021专家共识及美国儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group, COG）应用环磷酰胺+托泊替康、顺铂+依托泊苷、环磷酰胺+阿霉素+长春新碱交替方案诱导化疗6疗程。国际儿童肿瘤协会欧洲神经母细胞瘤协作组（International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group，SIOPEN）应用快速COJEC方案8周期诱导化疗，包括长春新碱+卡铂+依托泊苷、长春新碱+顺铂、长春新碱+依托泊苷+环磷酰胺交替，若转移灶对8疗程快速COJEC治疗反应不充分，可增加2疗程托泊替康+长春新碱+阿霉素。德国儿童血液肿瘤协作组（German Pediatric Oncology and Hematology Group，GPOH）应用顺铂+依托泊苷+长春地辛、长春新碱+达卡巴嗪+异环磷酰胺+阿霉素交替方案诱导化疗6疗程。

（2）手术：完全切除原发瘤灶及区域内转移淋巴结是最好的治疗方法，如果手术并发症不可接受，则行部分切除，残留病灶通过放化疗继续治疗。病初没有全身转移或无IDRFs的高危NB病例，可在病初先行原发瘤灶的切除；病初未行手术切除的高危患者，可于化疗3～4疗程后，待原发瘤灶缩小，肿瘤标记物下降，骨髓转阴，转移灶局限的情况下，行手术切除原发瘤灶。通过化疗使转移瘤灶局限后，可行手术切除转移灶，如肝或肺孤立病灶。持续存在的颈部转移灶可行颈部淋巴结清扫术。

（3）造血干细胞移植：高危组NB患者的巩固治疗阶段包括清髓化疗及自体造血干细胞移植，以进一步清除体内微小残留病灶。几项大型随机对照研究结果显示，与传统化疗（22%～31%）相比，自体造血干细胞移植治疗的3年无事件生存率（EFS）（34%～47%）明显提高。准备行移植的患者，可于完成手术及6～7疗程的诱导期强化疗后行自体造血干细胞移植。单次移植预处理方案可选择白消安 + 美法仑，或选择卡铂+依托泊苷 + 美法仑。串联自体造血干细胞移植可进一步加强巩固治疗，清除体内微小残留病灶，降低肿瘤负荷。串联移植的第一次预处理方案可选择塞替哌+环磷酰胺，第二次预处理方案为减量的卡铂+依托泊苷+美法仑。美国COG的一项随机临床研究显示，在诱导治疗后采用串联自体干细胞移植对比单次移植，可改善高危NB患者的无事件生存率，3年EFS率为62% vs.48%（P=0.006），而3年OS率74% vs. 69%（P=0.25）；移植后患者继续给予GD2单克隆抗体免疫治疗，串联移植较单次移植，3年EFS和OS均有改善（EFS: 73.3% vs.54.7%，P=0.004; OS: 84.0% vs.73.5%，P=0.04)。

（4）放射治疗：所有高危NB均需在造血干细胞移植后，接受原发瘤灶、持续存在的转移灶的放疗，以提高局部控制率。对原发瘤灶，推荐放疗剂量21.6Gy；对持续存在的转移灶，局部可推量至30～36Gy剂量。

（5）GD2单克隆抗体：高危NB巩固阶段后的维持治疗包括抗GD2单克隆抗体免疫治疗和13-顺式维A酸口服治疗，进一步清除体内微小残留病灶。GD2在NB细胞表面100%特异性表达，因此GD2单克隆抗体是针对GD2的免疫靶向药物。根据属源不同，抗GD2抗体分为鼠源、嵌合型和人源。目前，国际上已获批上市用于临床治疗的GD2单克隆抗体分别是Ch14.18、Ch14.18/CHO和Hu3F8。

其中，Ch14.18/CHO于2021年在中国获批进入临床应用，适用于治疗①≥12月龄的高危NB患者，这些患者既往接受过诱导化疗且至少获得部分缓解，并且随后进行过清髓性治疗和干细胞移植治疗；也适用于治疗②伴有或不伴有残留病灶的复发或难治性NB。在治疗复发性NB患者之前，应采取适当措施使活动性进展疾病保持稳定。SIOPEN研究显示，Ch14.18/CHO用于清髓化疗及干细胞移植后的初治高危NB维持治疗，对比未接受免疫治疗患者，可使高危NB患者生存获益。国内推荐Ch14.18/CHO联合13-顺式维A酸±粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）用于初治高危NB维持治疗，共5个疗程，每个疗程35天。

（6）13-顺式维A酸治疗：13-顺式维A酸又名异维甲酸或异维A酸，是一种强分化诱导剂，具有控制细胞分化、增殖和凋亡的能力，它可以诱导NB分化，达到治疗肿瘤作用。13-顺式维A酸用于高危NB的维持治疗阶段。剂量160mg/（m²·d）[<12kg，5.33mg/（kg·d）]，每天2次口服，每月服用2周，口服6个月。13-顺式维A酸是维生素A的衍生物，服用期间会出现维生素A过多综合征样反应，应用过程中注意避免同时服用其他含有维生素A的药物或营养补充剂。

4.复发/难治高危NB的治疗  尽管随着多种治疗手段进步、多学科协作诊疗模式的成熟开展，高危NB的生存有所提高，但仍有近一半的患者出现复发或对前期治疗无反应。复发/难治高危患者的生存率很低，4年无进展生存率6%，总生存率20%，中位无进展生存期为6.4个月。目前国内外对于复发/难治NB尚无统一、确切有效的治疗方案。

（1）化疗：复发或难治性NB对化疗反应低，预后不佳。针对复发部位，原发灶或转移灶、骨髓，可选择的化疗方案包括：伊立替康+替莫唑胺、托泊替康+环磷酰胺、卡铂+伊立替康+替莫唑胺、异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷、卡铂+伊立替康+依托泊苷等。

（2）GD2单克隆抗体：Hu3F8是人源化GD2单克隆抗体，于2022年在中国获批进入临床应用，适用于治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性骨或骨髓高危NB的1岁及以上患者。Hu3F8联合GM-CSF治疗高危NB，尤其是伴有骨/骨髓残留病灶的难治/复发性高危NB患者，有明显生存获益。Hu3F8联合伊立替康+替莫唑胺，Ch14.18/CHO单药或联合伊立替康+替莫唑胺治疗复发/难治性高危NB，均显示了较好客观缓解率。

（3）ALK抑制剂：ALK基因的遗传改变是高危NB预后差的独立预测因子，ALK突变/扩增常常与高危NB的MYCN扩增同时发生，存在ALK突变/扩增的高危NB的5年OS为28%，无ALK改变者为51%，尤其是在转移性病例。美国费城儿童医院应用三代ALK抑制剂联合化疗托泊替康+环磷酰胺治疗ALK-驱动的难治/复发高危NB的Ⅰ期临床试验显示出一定疗效，25%患者达到了最佳疗效（完全缓解+部分缓解），62%患者有效（完全缓解+部分缓解+轻微缓解）。

（4）造血干细胞移植：自体干细胞移植，其本质是清髓化疗加自体干细胞解救，可作为难治/复发高危NB的治疗选择。但复发再化疗后，干细胞的采集在一定程度上受限，如果自身干细胞数量满足移植要求，可以选择。异基因造血干细胞移植，移植后重建的供体免疫系统产生的移植物抗肿瘤效应，可达到清除MRD和预防疾病复发目的，是复发/难治NB患者的一种治疗选择，可单独使用，或者移植后联合GD2单克隆抗体免疫治疗。但造血干细胞移植对于难治/复发NB疗效尚缺乏大规模临床数据结果。

（5）放射性核素治疗：NB肿瘤细胞在其细胞膜上表达去甲肾上腺素（NE）转运蛋白，并通过NE转运蛋白吸收MIBG，碘-131（¹³¹I）-MIBG可用于NB治疗。¹³¹I-MIBG可单独应用，或联合化疗、联合干细胞移植用于复发/难治NB的治疗，均显示了一定疗效。

（6）嵌合抗原受体T细胞治疗：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-engineered T cells，CAR-T）能特异性识别、结合并杀伤具有特异性表面标志的肿瘤细胞，是治疗难治/复发NB的研究热点。目前针对NB的GD2、L1-CAM、GPC2、B7-H3等靶点的CAR-T治疗，均有开展的临床前/临床研究。尤其是GD2-CART治疗难治/复发NB，1/2期临床试验结果显示了一定有效性，安全性可控，但尚缺乏大规模的研究数据。

疗效评估

2017年修订后的国际神经母细胞瘤评估标准（International Neuroblastoma Response Criteria，INRC）评估包括原发瘤灶、转移的软组织和骨以及骨髓的反应（表53-3～6）。其中原发瘤灶、转移的软组织，使用RECIST标准并结合¹²³I-MIBG或18F-FDG-PET-CT（如果肿瘤组织MIBG无摄取）进行评估。MIBG或PET-CT替代^99mTc骨扫描评估骨转移，骨髓通过组织学或细胞学进行评估，尿儿茶酚胺水平不包括在反应评估中。

表53-3  原发瘤灶评估反应

表53-4  软组织转移灶评估反应

表53-5  骨髓转移灶评估反应

表53-6  总体评估反应

注：CR（complete response, 完全反应），PR（partial response，部分反应），MR（minor response，轻微反应），SD（stable disease，疾病稳定），PD（progressive disease，疾病进展），MD（minimal disease，微小疾病）。

诊疗流程 （图53-1）

图53-1  神经母细胞瘤诊疗流程

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