流行病学

NBCCS是一种罕见病，不同种族发病率不同，估计患病率为1/31 000～1/256 000，但可能未识别出临床表现较轻的患者，其真实患病率可能更高。不同人群的主要临床表现发生率也不同，例如，北欧患者中，早发型BCC、颌骨角化囊肿和阳性家族史的发生率分别为71%、70%和86%，而东亚患者的相应发生率分别为31%、90%和43%。

病因及发病机制

NBCCS为常染色体显性遗传，有较高的外显率(约97%)。NBCCS病例大多由PTCH1基因致病性变异所致，约占70%；偶尔由融合抑制蛋白(suppressor of fused, SUFU)基因和PTCH2基因变异所致；但部分病例找不到致病性变异（25%～30%）。

PTCH1基因变异:大多数情况下，NBCCS由染色体9q22.3上PTCH1基因的生殖细胞系失活变异所致。PTCH1基因编码转膜糖蛋白，是hedgehog（HH）信号通路肿瘤抑制因子，不仅在胚胎发育中起重要作用，而且参与细胞的增殖和分化。其功能丧失性变异导致PTCH蛋白翻译提前终止。PTCH蛋白是HH蛋白受体，而HH蛋白属于音猬因子(sonic hedgehog, SHH)信号通路。HH与其受体结合后激活SHH信号传递，该受体为PTCH与另一种蛋白Smoothened(SMO，一种穿膜蛋白)形成的复合体。PTCH充当SMO的调节分子，PTCH诱导的SMO抑制作用可限制SHH信号效应。NBCCS患者中PTCH1突变失活后SMO的抑制被解除，结果导致SHH信号过表达，与BCC和其他肿瘤的发生相关。

临床表现

本病包括100多种症状和体征，主要表现包括：①早期多发性BCC；②颌骨牙源性角化囊肿；③掌跖点状凹陷；④大脑镰薄层样钙化；⑤家族史(NBCCS一级亲属)。次要表现包括：①颅面畸形(大头畸形、额部隆起、眶距过宽)；②椎骨/肋骨畸形，如肋骨分叉/外翻/多余或者椎骨分叉；③唇裂/腭裂；④多指/趾畸形；⑤儿童期髓母细胞瘤；⑥心脏纤维瘤或卵巢纤维瘤，常为双侧；⑦淋巴肠系膜囊肿或胸膜囊肿；⑧眼部异常(缺损、白内障和青光眼)。虽然髓母细胞瘤(典型的促纤维增生亚型)往往发生较早，但NBCCS的许多经典特征(即BCC、掌跖点状凹陷、大脑镰钙化)可能直到青春期晚期或成年早期才被发现。

主要特征性临床表现

1.基底细胞癌（BCC）  患有Gorlin综合征的人在一生中患多发性BCC的风险更高。这些皮肤癌通常在较早的年龄出现，通常在青春期或成年早期。

2.颌囊肿和骨骼异常  患有Gorlin综合征的人可能在下颌骨中形成囊肿，这可能导致牙齿问题和面部畸形。此外，他们可能出现各种骨骼异常，如融合或额外的肋骨、脊柱弯曲（脊柱侧弯）或其他骨骼异常。

3.掌纹和足纹凹陷  手掌和脚底可能出现凹陷或凹痕。这些凹陷小而且通常多个。

4.牙源性角化囊肿  牙源性角化囊肿是在颌骨中形成的囊肿，可能导致牙齿问题，包括牙齿阻生和颌骨肿胀。

5.其他皮肤异常  除了基底细胞癌外，患有Gorlin综合征的人可能还有其他皮肤异常，包括良性囊肿、皮肤瘢痕和色素斑块。

6.其他癌症的风险增加  Gorlin综合征与其他癌症的风险增加相关，例如髓母细胞瘤（一种脑肿瘤）和卵巢纤维瘤。

辅助检查

疑似NBCCS患者需要完成下列检查，以确诊并评估疾病范围,但NBCCS患者容易受到X线照射的影响，应尽量减少影像学检查次数，尤其儿童。

1.颅骨X线摄片或CT  显示大脑镰钙化、蝶鞍完全或部分桥连或鼻根增宽。对于有NBCCS家族史的婴儿，采用X线摄影筛查大脑镰钙化、肋骨畸形或钙化的卵巢纤维瘤可实现早期诊断。

2.推荐通过全颌曲面断层片来识别OKC；MRI能更好地显示囊肿的内部组成和结构。

3.用胸片证实肋骨异常(如分叉肋)。

4.手和足X线片显示30%的手部和17%的足部存在火焰形透亮区(溶骨性病变)。

5.针对疑似BCC的病变进行皮肤活检。其组织病理学特征包括：真皮层内非典型基底样细胞构成结节和/或条索，表现为细胞核栅栏状排列、细胞凋亡和散在的有丝分裂象。肿瘤小叶与周围基质间可见收缩间隙形成，其间可能有黏液沉积。真皮通常存在日光性弹性组织变性。

6.分子遗传学检查  对于满足临床诊断标准的患者，若检出PTCH1基因致病性杂合变异，则确诊NBCCS。分子学检测方法包括单基因检测、多基因检测和二代测序。如果临床高度怀疑，但未发现PTCH1和SUFU基因致病性变异，可从至少两个BCC中分离DNA，通过二代测序对PTCH1和SMO进行基因检测，以评估合子后嵌合。

诊断

NBCCS的诊断标准如下，满足以下一项标准者可以确定诊断：①符合1项主要标准和遗传学检查；②符合2项主要标准；③符合1项主要标准+2项次要标准。

主要标准包括：①多个BCC或20岁前出现1个BCC；②20岁前经组织学证实颌骨OKC；③手掌或足底点状凹陷≥2个；④20岁前出现大脑镰薄层样钙化或有明确的钙化证据；⑤儿童期髓母细胞瘤；⑥一级亲属有NBCCS。

次要标准包括：①肋骨异常，即分叉、融合或明显外翻；②大头畸形；③唇裂或腭裂；④其他特定骨骼异常，即椎骨畸形、脊柱侧后凸、第四掌/跖骨短小、轴后多指/趾畸形；⑤肠系淋巴膜囊肿；⑥卵巢或心脏纤维瘤；⑦眼部异常，即斜视、眶距过宽、先天性白内障、青光眼、眼组织缺损。

鉴别诊断

NBCCS的鉴别诊断包括一系列与NBCCS有部分共同临床特征的综合征：

1.Sotos综合征1型(又称5q35缺失综合征；MIM #117550)是一种过度生长综合征，其特征是大头畸形、特征性面容(包括前额隆起和眶距过宽)，以及骨骼、脑部和心脏畸形。

2.Bazex-Dupré-Christol综合征，又称Bazex综合征或毛囊性皮肤萎缩与BCC，是一种X连锁显性疾病，以先天性少毛症、毛囊性皮肤萎缩、粟丘疹和多发性BCC为特征。

3.Rombo综合征是一种遗传综合征，其特征是面部毛囊性萎缩、虫蚀状皮肤萎缩、多发性粟丘疹、少毛症、外周血管扩张伴发绀、毛发上皮瘤并易患BCC。

4.Brooke-Spiegler综合征是一种罕见的常染色体显性疾病，其特征是多发性良性皮肤附属器(汗腺腺瘤、圆柱瘤和毛发上皮瘤)。组织病理学检查有助于区分这些肿瘤与NBCCS中的痣样皮肤BCC。

治疗

NBCCS患者需要多学科处理。重要处理问题包括：监测是否发生癌症和NBCCS相关并发症，以及针对肿瘤和OKC的特定治疗。

监测——NBCCS患者有早发良性和恶性肿瘤及其他综合征相关并发症的风险。关于NBCCS患者的监测，现已依据最佳证据做出了以下推荐。

1.对于PTCH1基因变异者(发生髓母细胞瘤的风险较低)  （1）诊断时筛查一般生长发育情况；（2）10岁前每年定期到皮肤科接受全身检查，首次诊断出BCC后增加检查频率(每3～6个月1次)；（3）从8岁开始进行牙科检查，并通过口腔全景X光片或MRI筛查OKC，若无异常则之后每2年1次，首次发现OKC后则每年1次。（3）诊断时进行基线心脏超声检查，并在有指征时复查；（4）从8岁开始进行基线眼科检查，包括测量眼压，并在有指征时复查；（5）除非有令人担忧的神经系统检查结果、头围改变或者其他异常体征或症状，否则不用脑部MRI筛查髓母细胞瘤。

2.对于SUFU基因变异者(发生髓母细胞瘤的风险较高)  (1)与PTCH1基因突变携带者基本一样，但不进行颌部X线摄影，因为尚无OKC的报道；(2)行基线脑部MRI筛查髓母细胞瘤，每4个月1次直至3岁，此后每6个月1次直至5岁。

3.基底细胞癌的治疗 由于存在多个病变，NBCCS患者的BCC治疗可能极其困难。没有针对NBCCS患者多发性病变的循证治疗方法，其治疗选择与散发性BCC患者相同。

（1）对于数量有限或快速生长的病变，手术切除是一线治疗。对于局部侵袭性肿瘤或高危区域的肿瘤，Mohs显微描记手术优于常规切除术。 

（2）多次外科切除术常常给NBCCS患者带来不适、疼痛和外形损毁，因此对于有多个较小结节型肿瘤或浅表肿瘤的患者，可选择其他的手术和非手术方法，包括刮除术和电干燥术(curettage and electrodesiccation, C&E)、激光治疗、局部治疗和光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)。C&E最适合躯干或四肢的低危浅表或结节型BCC，但不推荐用于临床和组织学特征提示肿瘤复发风险增高的BCC。二氧化碳激光治疗可用于肿瘤位于低危区域的部分患者，研究发现该治疗联合显微镜下切除术有效。浅表病变可给予5%外用氟尿嘧啶或5%咪喹莫特乳膏。一些报道显示，一周3日涂5%咪喹莫特乳膏对受累患者的浅表性BCC有效；而咪喹莫特对结节型BCC的效果欠佳。在NBCCS患者中使用PDT的经验越来越丰富，与散发性BCC一样，PDT似乎对浅表病变最有效，1次治疗可处理多个相邻BCC，这是PDT的优势之一。放疗不推荐用于治疗NBCCS患者的BCC，因为这些患者对电离辐射敏感，且放疗可能诱发新的BCC。

（3）局部晚期和转移性BCC  维莫德吉和索尼德吉是口服小分子SMO抑制剂，可阻断SHH通路的激活，这种新疗法可用于存在晚期病变或不再适合局部治疗的患者。

4. 牙源性角化囊肿治疗

（1）手术治疗：首选由经验丰富的口腔颌面外科医生或耳鼻喉科医生进行广泛手术切除和刮除术，并拔掉有关牙齿。

（2）维莫德吉治疗：本药是一种HH通路的口服抑制剂，已获批用于治疗晚期BCC。报道显示，部分NBCCS患者接受维莫德吉治疗后OKC体积减小或消退。

5. 维生素D缺乏症  对于采取严格防晒措施的NBCCS患者，维生素D缺乏风险增加，可能需要予以补充。

遗传咨询

1.建议将NBCCS患者和家族成员转诊接受遗传咨询。70%～80%的NBCCS患者有一名受累父母。NBCCS是一种常染色体显性疾病，患者后代遗传PTCH1或SUFU基因致病变异的风险为50%。

2.推荐在育龄期之前进行遗传咨询，以便患者更好地了解其生育风险和选择。

预后

NBCCS一般不会引起死亡率增加，但对转移性BCC或髓母细胞瘤患者的预后较差。

诊疗流程（图39-1）

图39-1  高林综合征诊疗流程

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