病因和流行病学

1.GM1神经节苷脂贮积症  GM1神经节苷脂贮积症的发病率为活产婴儿的1/100 000～1/200 000。据报道，巴西的发病率为1/17000，罗马的发病率为1/10000，马耳他群岛的发病率为1/3700。

由GLB1基因变异导致β-半乳糖苷酶缺陷，大量的GM1神经节苷脂在各种组织尤其是神经组织中沉积。导致大脑灰质神经元出现空泡变性以及神经元坏死，大脑白质的髓鞘脱失伴星形胶质细胞和小胶质细胞增生。可以看到神经元凋亡、内质网应激、神经纤维轴浆转运异常、神经纤维-少突胶质细胞相互作用异常。坏死或受损的细胞可以激活小胶质细胞引起炎症反应，这种炎症反应在神经退行性病变的病理生理中起重要作用。

2.GM2神经节苷脂贮积症  由于氨基己糖苷酶缺乏导致GM2神经节苷脂在神经系统沉积所致。根据突变基因的种类分为3类：（1）B型（Tay-Sachs病），编码α亚基的HEXA基因变异导致氨基己糖苷酶A（hexosaminidase A，HexA）缺乏；（2）O型（Sandhoff病），编码β亚基的HEXB基因变异导致HexA及氨基己糖苷酶B（hexosaminidase B，HexB）均缺乏；（3）AB型（GM2激活蛋白酶缺陷型），GM2A基因突变。其中Tay-Sachs病的发病率为活产婴儿的1/201 000～1/222 000，Sandhoff病发病率约为1/422 000。

Hex有2种同工酶，分别为HexA和HexB，前者由1个α亚基和1个β亚基组成，后者由2个β亚基组成。编码α亚基的HEXA基因变异导致HexA缺乏，编码β亚基的HEXB基因突变导致HexA和HexB均缺乏，此外只有HexA能水解GM2，且必须依赖GM2A基因编码的GM2激活蛋白酶。因此HEXA、HEXB、GM2A任一基因突变均可引起相应的酶缺陷，从而使GM2神经节苷脂降解发生障碍而在细胞内堆积。

临床表现

1.GM1神经节苷脂贮积症  根据发病年龄和临床表现，分为三种类型。Laur等回顾性研究法国1998—2019年共61个GM1病人，其中Ⅰ型占67%，Ⅱ型占26%，Ⅲ型占7%。

（1）Ⅰ型（婴儿型）：最多见，6个月内起病，病情进展快，伴有肌张力减低及严重的神经系统退行性病变，出现精神运动发育倒退，癫痫发作，对声音敏感，喂养不良。查体发现所有患者出现肌张力减低，84%的患者存在锥体束征。半数患儿眼睛视网膜出现樱桃红斑，部分有角膜薄翳；部分患儿出现肝脾大和心肌病，不同程度的全身性骨骼发育不良，胸、腰椎椎体前下缘鸟嘴样突出，类似黏多糖病样改变，随着病程进展表现越明显。其他表现包括皮肤粗糙增厚、多毛、大片蒙古斑和血管角质瘤、面容粗笨、耳大耳位低、牙龈肥厚伴舌大、牙齿萌出异常、宽掌及手指粗短。病情进展迅速，逐渐出现双目失明、肌张力增高、去大脑强直，多在1～3岁死亡。

（2）Ⅱ型（晚期婴儿型/青少年型）：通常在7个月～3岁起病，伴有精神运动发育迟缓，半数以上患者容貌丑陋，骨骼发育障碍，30%病人出现肝脾大、心肌病，少数病人眼底樱桃红斑，病情进展缓慢，预期寿命5～10岁。

（3）Ⅲ型（成年型）：起病较晚，3～30岁发病，常表现为进行性加重的椎体外系症状，所有患者出现锥体束征和肌张力异常，伴随步态异常和语言障碍以及骨骼发育障碍，部分患者出现心肌病，寿命相对缩短。

2.GM2神经节苷脂贮积症

根据起病年龄，Sandhoff病的临床表现和临床分型与Tay-Sachs病极其相似。Tay-Sachs病可分为婴儿型、青少年型和成年型三种，临床表现具有高度异质性。青少年型和成年型统称为晚发型。

（1）婴儿型：又称经典型，最常见，早期称为家族性黑矇性痴呆症，患儿出生时均正常，生后3～6个月起病，表现为运动发育落后，出现声音刺激特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛，6～10个月呈现精神运动发育倒退的征象，追光反应差，眼震颤，眼底检查可见樱桃红斑，10个月以后病情迅速进展，自主活动消失，对外界反应淡漠，逐渐出现惊厥、失明、肌强直，但无周围神经受累表现，无面部骨骼改变，1岁以后出现去大脑强直，吞咽困难，频繁惊厥，逐渐演变为无反应的植物人状态，多在发病3～5年死于恶病质。

（2）青少年型：起病年龄2～10岁，最初的症状为步态异常、动作不协调、语言障碍和发育落后等，10岁左右出现肌阵挛和惊厥，随着病情进展，逐渐出现运动功能丧失，肌肉萎缩、失明等，少数可见眼底樱桃红斑，10～15岁时出现去大脑强直状态，数年后死亡。

（3）成年型：起病年龄>18岁，病情进展缓慢，具有明显异质性，主要表现为共济失调、语言障碍、动作不协调、精神心理障碍等，眼底检查一般无樱桃红斑，可存活至成年。

辅助检查

1.GM1神经节苷脂贮积症

（1）酶学检查：白细胞和成纤维细胞中β-半乳糖苷酶活性缺乏是诊断GM1神经节苷脂贮积症的金标准。采用人工底物4-甲基伞形酮-β-半乳糖苷测定患者成纤维细胞β-半乳糖苷酶残余酶活性也有助于GM1神经节苷脂贮积症的诊断，婴儿型患者残余0.07%～1.3%酶活性，青少年型患者为0.3%～4.8%，成年型患者为9%，表型的严重程度与残余酶活性有关。

（2）基因检测：GLB1基因位于3p22.3，含有16个外显子。目前发现了大约290种基因突变，由于分子遗传和临床表现存在异质性，GM1神经节苷脂贮积症基因型与表型的关系还不十分清楚。

2.GM2神经节苷脂贮积症

（1）酶学检测：HexA酶活性和HexA&B酶活性测定是诊断Tay-Sachs病和Sandhoff病的重要依据，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行。其中HexA酶活性缺乏、HexB酶活性正常或增高，诊断Tay-Sachs病；HexA&B酶活性显著减低，HexA酶活性轻度减低，诊断Sandhoff病。

（2）基因检测：Tay-Sachs病由HEXA基因突变导致，HEXA基因位于15q23，含14个外显子，目前发现大约245种HEXA基因突变，包括错义/无义突变、剪接突变、小缺失突变、小插入突变、插入缺失突变和大片段缺失突变。Sandhoff病由HEXB基因纯合或复合杂合突变导致，HEXB基因位于5q13.3，含14个外显子，编码556个氨基酸，报道了166种基因突变，其中最常见的突变为一个包含启动子和1～5外显子在内的16kb大片段缺失。

诊断

神经节苷脂贮积症需结合临床表现，对于有精神运动发育落后或倒退，语言障碍，共济失调，椎体外系症状，锥体束征阳性，病情迅速或缓慢进展，伴或不伴面容粗笨、骨骼发育异常、肝脾大、心肌病、眼底樱桃红斑等症状的患者，进一步行酶学及基因学检查明确诊断。

鉴别诊断

神经元蜡样质脂褐质沉积症：本病表现为频发的肌阵挛发作，视觉改变，视网膜色素变性，共济失调，进行性痴呆等，确诊需要皮肤或脑组织活组织检查在电镜下发现特异性的包涵体（膜性颗粒物质、曲线体和指纹体样结构）。

治疗

神经节苷脂贮积症呈进行性进展的病程，早期诊断、早期治疗可减缓底物积聚，从而改善临床和预后。目前针对GM1、GM2神经节苷脂贮积症没有特效疗法，只有对症和支持治疗。其他治疗策略包括骨髓移植治疗、基因治疗、底物减少、分子伴侣治疗等，目前尚处于研究阶段。

遗传咨询

神经节苷脂贮积病是常染色体隐性遗传病，患儿父母再次怀孕应进行。

诊疗流程（图30-1, 30-2）

图30-1  GM1神经节苷脂贮积症诊疗流程  

 图30-2  GM2神经节苷脂贮积症诊疗流程

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