病因和流行病学

目前BD病因不明，多数认为其是在遗传易感性的基础上，在感染等多种环境因素作用下，机体免疫功能的过度激活和免疫耐受的丧失，导致机体多系统炎性损伤的一类临床症候群。主要因素包括：

1.遗传因素  BD在地域和种族上存在明显差异，以及家族聚集倾向，这表明遗传因素对发病有一定影响。特定的人类白细胞抗原B（human leukocyte antigen B，HLA-B）基因，尤其是HLA-B51，与BD密切相关。

2.感染因素  细菌、病毒感染及肠道菌群异常可能是BD的致病因素，导致机体炎症反应异常和免疫功能失衡。

3.免疫因素  中性粒细胞过度活化和浸润是BD急性炎症的核心，多种细胞因子介导抗原提呈细胞激活，扩大炎症反应。进一步刺激获得性免疫系统，引发T细胞分化失衡，导致体内细胞因子网络紊乱，造成组织损伤。

4.内皮激活和高凝状态  内皮激活和高凝状态是BD患者血管炎症及血栓形成的关键因素，表现为内皮损伤、内皮功能障碍、一氧化氮生物利用率降低、血管生成异常和血液高凝状态，这些因素共同参与BD发病。

BD在世界范围内有较大地域差异，中东、远东、地中海地区发病率较高，故被称为“丝绸之路病”。全球综合患病率为10.3/10万。土耳其患病率最高，为（80～370）/10万，其次是日本、韩国、伊朗、伊拉克和沙特阿拉伯，为（13.5～35）/10万，中国BD的患病率估测约为14/10万，北方可高达110/10万，而北美和北欧国家的患病率为1/1.5万～1/50万。BD高发地区的男女患病率相近，在美国和北欧则女性更多见。发病年龄多为15～50岁，中位发病年龄34岁。中东或远东地区的年轻男性患者更易出现重要脏器受累，预后较差。

临床表现

BD多起病隐匿，临床表现多样，病情呈反复发作与缓解交替。全身多系统、多脏器均可受累，皮肤黏膜损害是最常见的临床表现，眼、血管、胃肠道、神经系统受累者预后不佳。部分患者伴有发热、体重减轻等非特异性临床表现。

1.口腔溃疡  复发性口腔溃疡（＞3次/年）常为BD最早及最常出现的临床表现。可发生在口腔任何部位，如舌、颊、唇、齿龈、咽、硬腭等处，常多发，疼痛剧烈，反复发作。局部创伤、某些食物、疲劳、失眠、月经可能为触发因素。典型病变为圆形，中央凹陷，表面覆有黄白色假膜，周围为边界清楚的红晕。溃疡大小、数量多变，小的阿弗他溃疡最为常见，直径<1cm，轻微疼痛，持续时间短（2周之内），愈合后不留瘢痕；大的阿弗他溃疡直径1～3cm，剧烈疼痛，持续时间长（可达6周）；疱疹样溃疡少见，表现为多个直径1～2mm疼痛剧烈的小溃疡。咽深部溃疡和狭窄可导致吞咽困难和呼吸困难。

2.生殖器溃疡 很少为首发表现，发生率为51.7%～93%。在男性多见于阴囊，亦可在阴茎、龟头和环肛门周围。在女性最常见于大阴唇，亦可出现在小阴唇、阴道、宫颈处。与口腔溃疡比，生殖器溃疡出现的次数较少，数目亦少，但通常更深更大，边缘不规则，常疼痛剧烈，溃疡愈合后常留有瘢痕。

3.皮肤损害 约39.4%～87.1%的患者可出现皮肤损害，表现多种多样，包括假性毛囊炎、结节红斑、坏疽性脓皮病、Sweet综合征样病变等。痛性结节性红斑为最常见的皮肤损害，多见于女性，好发于下肢，愈合后留有色素沉着。假性毛囊炎和痤疮样皮疹在男性患者更常见，可发生于非青春期人群（＞40岁），是一种圆形无菌性脓疱，基底部有红斑和水肿病变，分布于背部、面部和颈部。

4.眼损害 约50%的患者有眼部受累，可表现为葡萄膜炎、巩膜炎、角膜融解等，以白塞葡萄膜炎（Behçet's uveitis，BU）最为常见，是BD患者致残的最主要原因，临床预后较差、致盲率较高。BU好发于20～30岁人群，男性更多见且症状更重，预后差。常表现为反复发作的后/全葡萄膜炎，也可表现为孤立性前葡萄膜炎，但较为少见。BU后/全葡萄膜炎常表现为突然出现的视力下降和眼前漂浮物，一般进展很快，可在数小时内引起视力急剧下降。如合并前葡萄膜炎可有眼红、眼痛、畏光、流泪等刺激症状，前房积脓可见于约20%的BU。前葡萄膜炎可在2～3周自行消退，但不及时治疗可能会引起虹膜后粘连。眼后段受累以静脉性视网膜血管炎为主要表现，包括视网膜静脉迂曲扩张、血管鞘、视网膜出血等改变，较严重的患者可见相对特征性的黄白色视网膜浸润灶，还可出现视乳头水肿、黄斑水肿等表现；常伴不同程度的玻璃体炎。眼底荧光素血管造影可见视网膜静脉荧光素渗漏、着染，可存在无灌注区。轻度患者眼底检查可无明显异常，仅在荧光素血管造影中可见弥漫毛细血管荧光素渗漏，表现为特征性的蕨树叶样强荧光。葡萄膜炎反复发作可引起瞳孔膜闭、黄斑萎缩、并发性白内障、视神经萎缩和青光眼等严重并发症，可能导致可逆或不可逆的视力丧失。

5.血管损害 2.2%～50%患者可有血管受累，且以男性居多。血管受累是BD死亡的主要原因之一。各种不同直径的动脉和静脉均可受累，静脉受累更常见，包括血栓性浅静脉炎和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）。DVT是最常见的静脉血栓类型，特别是下肢DVT，占所有血管病变的60%～80%，常多发，双侧受累多见，治疗反应差，易复发，再通困难，临床可引起间歇性跛行，超过半数患者会导致严重的血栓后综合征，表现为慢性肢体疼痛、水肿和皮肤色素沉着并可继发下肢溃疡。BD患者的深静脉血栓与发生炎症的血管壁黏附紧密、不易脱落，而BD肺血管受累引起的肺血管炎可损伤内膜，导致肺动静脉内多发血栓形成。腔静脉血栓（上、下腔静脉）引起慢性梗阻可导致显著的胸壁和腹壁静脉曲张。肝静脉和下腔静脉同时或相继受累可引起布-加综合征，临床表现为腹痛、腹腔积液、肝大和黄疸、阴囊水肿和下肢水肿，严重者可导致肝衰竭。动脉受累主要表现为动脉瘤、动脉狭窄和闭塞，以动脉瘤多见，假性动脉瘤为主，常发生在主动脉、肺动脉、股动脉等位置，30%为多发，严重者出现瘤体破裂、病死率极高。肺动脉瘤是BD患者的主要死因，临床表现为咳嗽、胸痛、胸闷、呼吸困难等，严重病变者可出现大咯血，危及生命。血管受累常有复发趋势，2年复发率为23%，5年复发率为38.4%。

6.心脏损害  临床表现多样，可出现心包炎、瓣膜病变、冠状动脉病变、心内血栓、心肌炎、心内膜炎、传导异常等，多提示不良预后。其中瓣膜病变起病隐匿，可以在BD典型症状前出现，常导致漏诊或误诊，临床上不乏看到心脏病变多次瓣膜置换术后发生瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，之后才确诊BD的病例。其主要表现为急性或慢性中/重度主动脉瓣关闭不全，病理为主动脉瓣及瓣周组织广泛炎症，常合并升主动脉扩张或升主动脉瘤，少数可累及二尖瓣和三尖瓣。冠状动脉受累相对少见，以男性多见，临床表现为心绞痛、心律失常、心肌梗死，影像学表现为冠状动脉狭窄、动脉瘤和闭塞病变，常伴发心脏外血管病变，而常见的心血管疾病危险因素少见。

7.消化道损害 发生率4%～38%，从食管至肛门全消化道均可受累，可单一部位或多部位受累，以回肠末端、回盲部、升结肠受累最多见。临床表现为腹痛、腹部包块、腹泻、腹胀、吞咽困难、嗳气、呕吐、便血、便秘等，溃疡累及食管时可出现顽固性胸骨后疼痛，严重者出现消化道溃疡、出血、肠穿孔、肠梗阻和瘘管形成等。典型的BD消化道溃疡内镜下表现为好发部位单发或局灶性多发（≤5个）的圆形或椭圆形、边界分明的溃疡，直径多大于1cm，创面较深，底部相对宽阔平坦，呈烧瓶状，有穿孔和出血的倾向；亦可表现为卵圆形穿凿样、地图样、环形溃疡。肠道CT表现为肠壁增厚、息肉形成、肠周浸润影，部分表现肠系膜血管充血、瘘管形成及周围脂肪组织混浊。手术病理可见肠管及系膜内小血管纤维素样坏死、炎性细胞浸润等血管炎表现，及肠黏膜急慢性炎症、坏死、肠壁增厚、溃疡形成等非特异性表现。需与炎性肠病、肠结核及其他感染性肠炎、药物相关性结肠炎等鉴别。

8.神经系统损害 发生率为2.3%～44%，多发生于30～40岁，男性患者多见。分为脑实质受累、非实质受累和周围神经系统受累。脑实质性受累最常见（约80%），累及端脑-间脑交界处、脑干和脊髓，表现为亚急性发作的头痛、脑神经麻痹、构音障碍、共济失调和偏瘫，是BD的主要致残、致死原因。10年病死率约为10%。仅70%～80%患者脑脊液检查异常，急性发作者明显，可表现为细胞数增多，以中性粒细胞和/或淋巴细胞为主，蛋白轻、中度升高，葡萄糖正常，无寡克隆带。脑脊液中白细胞介素（interleukin，IL）-6水平升高被认为是脑实质受累病情活动指标。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示病灶常位于中线结构附近，自脑干延伸至丘脑和基底节，部分患者亦可累及尾部。脑干萎缩，尤其是无皮层萎缩的情况下，对诊断具有很高的特异性。非实质受累主要指颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST），亦称为血管性神经BD。多呈亚急性或慢性病程，主要临床表现为剧烈头痛、视乳头水肿、恶心呕吐，腰椎穿刺提示颅内压明显升高，脑脊液中细胞数、蛋白、糖和氯化物往往正常。血栓多见于横窦和上矢状窦，以双窦或多窦受累多见。磁共振静脉造影（magnetic resonance venogram，MRV）对CVST具有诊断意义。周围神经病变较少见，仅占BD神经系统受累的0.8%，可表现为感觉运动性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征、多发性单神经炎和自主神经病。

9.关节损害  5.3%～93%的患者出现关节症状，通常为非对称性、间歇性、非侵蚀性外周单关节炎或寡关节炎，最常累及膝、踝等大、中关节。临床表现为关节红、肿、热、痛，大多预后良好，少有关节畸形。部分患者可出现骶髂关节受累。

10.其他临床表现  BD可见到胸腔和心包积液。肺实质受累少，CT表现为肺内结节、胸膜下薄壁空洞、磨玻璃影、胸腔积液等。偶有肾小球肾炎的散发病例报道，间质性肾炎少见。可出现附睾炎，临床表现为单侧或双侧附睾肿大、疼痛，易复发，较具特异性。少数BD患者合并血液系统疾病，以骨髓异常增殖综合征最为常见（多数患者具有８号染色体三体异常），也可合并白血病、再生障碍性贫血、淋巴瘤等。也可伴发实体肿瘤，如甲状腺癌、消化道肿瘤等。高龄、消化道受累是伴发恶性肿瘤的危险因素。

辅助检查

BD无特异性生物标志物或病理组织学特征。常规化验包括血、尿、粪常规，肝肾功能、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、免疫学指标等。部分患者可见到慢性病性中度贫血。血沉和CRP可以用于评估炎症程度。自身抗体如抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等常为阴性，部分患者可检测到抗心磷脂抗体和抗β₂-GPI抗体阳性。HLA-B5/51阳性率较高。

针刺反应试验是诊断BD的特异性体征。用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出，24～48h后局部出现直径＞2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。

此外，多种特殊眼科检查，如眼底荧光素血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）在评估视网膜血管炎方面具有重要作用，而OCT则可用于黄斑病变的诊断和评估；胃肠镜下发现的消化道典型溃疡，是BD肠道受累的确诊依据；血管超声、心脏超声、CTA等检查对BD心脏大血管受累的评估至关重要；头颅MRI和脑脊液检查则有助于神经BD的诊断，并能排除感染，而头颅MRV可用于诊断CVST。

诊断

BD诊断主要依据临床症状，应详尽地采集病史及典型的临床表现。1990年国际BD研究组制定的BD诊断（分类）标准（international study group of Behcet's disease, ISGBD)曾广泛使用，灵敏度为85%，特异度为96%。但该标准将口腔溃疡作为诊断的必要条件，对具有典型口腔、外阴溃疡和眼炎的患者相对容易诊断，对不典型表现，尤其是以预后不良的系统病变发病的患者却难以确诊。

2014年，由来自27个国家的学者组成的BD国际研究小组对ISGBD进行修订后形成了新标准（international criteria for Behcet’s disease, ICBD）。该标准未强调口腔溃疡作为必备条件，在ISGBD 5个条件基础上，补充血管病变、神经系统损害为诊断条件，将针刺反应检查作为可选项，总评分≥4分可诊断BD。2014年的ICBD标准较ISGBD标准显著提高了诊断BD的灵敏度，同时保证了特异度（该标准灵敏度为94.8%，特异度为90.5%），目前已广泛用于临床（表9-1）。

鉴别诊断

1.复发性口腔溃疡 口腔溃疡几乎可见于所有BD患者，但需注意与其他疾病引起的口腔溃疡鉴别。需要除外创伤、药物和感染等因素。其中感染包括坏死性牙龈炎、梅毒、淋病等细菌感染；单纯疱疹、带状疱疹、HIV、Epstein-Barr（EB）和巨细胞（cytomegalovirus，CMV）等病毒感染；组织胞浆菌病等真菌感染；口腔结核。还需与口腔扁平苔藓、免疫大疱性疾病（类天疱疮、天疱疮等）、结缔组织病、恶性肿瘤（如淋巴瘤/慢性白血病、原发性口腔鳞状细胞癌等）鉴别。

2.赖特综合征（Reiter syndrome，RS）  该病以无菌性尿道炎、结膜炎和关节炎为基本特征，可有皮疹和外阴部溃疡。但RS的会阴部皮疹表现为漩涡状龟头炎，为表浅性溃疡，一般不痛，愈后不留瘢痕。皮肤损害为脓溢性皮肤角化病，常见于足底和手掌，是RS的特征性表现。RS系统损害较轻，较少累及肠道和神经系统。

3.强直性脊柱炎 该病是以中轴关节慢性炎症为主的全身性疾病，病变主要累及骶髂关节和脊柱，髋、膝和踝等外周关节也可以受累。肌腱、韧带、骨附着点炎是其特征性病理变化，HLA-B27常为阳性。炎性病变亦可发生在眼、主动脉瓣、肠道，需要与BD鉴别。

4.克罗恩病  克罗恩病也可出现口腔溃疡、眼炎、关节炎等肠外表现。两者均可见于累及消化道的任何部位，病程常反复。但巩膜外层炎和虹膜炎更多见于克罗恩病，口腔溃疡、葡萄膜炎和视网膜血管炎在BD则更常见。克罗恩病较少发生生殖器溃疡。两者均可并发深静脉血栓，但克罗恩病一般不出现布-加综合征或动脉血管炎等其他血管表现。克罗恩病也较少出现神经系统症状。肠道表现如狭窄、瘘管和脓肿在克罗恩病较BD更多见。肠镜检查有助于二者鉴别，克罗恩病常表现为不规则、纵行溃疡，鹅卵石外观，呈节段性或弥漫性。

治疗

BD目前尚无公认的有效根治药物，主要治疗目标是迅速抑制炎症，防止复发，防止不可逆的器官损伤，延缓疾病进展。多学科联合诊疗、个体化治疗、早期治疗有助于控制病情，改善预后。BD的眼病、血管、神经和胃肠道受累与预后不良相关。建议根据患者的年龄、性别、器官受累的类型及严重程度个体化治疗。

1.一般治疗  建议患者保持口腔卫生，平时不宜进食过硬或温度过高的食物，避免进食刺激性食物。发生口腔或生殖器溃疡时，建议伤口护理，避免继发细菌感染。

2.局部治疗  口腔、外阴溃疡者局部糖皮质激素（以下简称激素）治疗有助于改善皮肤黏膜病变的严重程度和持续时间，适用于复发不频繁、症状较轻、无须持续性系统治疗者。玻璃体内注射曲安奈德、激素缓释剂有助于注射眼的炎症控制。

3.全身药物治疗

（1）皮肤黏膜受累：非甾体抗炎药（NSAIDs）对结节红斑和痛性溃疡有一定疗效。秋水仙碱（0.5 mg，每日2～3次）可改善结节红斑、口腔、生殖器溃疡，并可预防复发。沙利度胺（25～50 mg，每晚1次）对口腔、生殖器溃疡和假性毛囊炎有效。需要注意妊娠妇女禁用沙利度胺，可致胎儿畸形，长期应用可能引起神经轴索变性的不良反应。全身性激素用于秋水仙碱无效的结节红斑。阿普米斯特是一种新型口服磷酸二酯酶‑4抑制剂，可有效改善口腔和外阴溃疡，且不良反应少。2019年美国食品药品监督管理局已批准用于治疗成人BD相关口腔溃疡。上述治疗控制不佳或不能耐受者，可考虑生物制剂肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α抑制剂或α干扰素。

（2）关节受累：急性关节炎首选NSAIDs和秋水仙碱。急性单关节炎可考虑关节腔内注射激素。复发性和慢性关节炎可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、α干扰素或TNFα抑制剂。

（3）眼部受累：治疗目标是降低眼病发作的频率和严重程度。孤立性前葡萄膜炎的主要治疗是眼表散瞳药物和激素滴眼液。但有预后不良因素（青年、男性、发病年龄小）者应考虑全身免疫抑制剂的使用。累及眼后段的患者应给予全身激素联合硫唑嘌呤、环孢素A、α干扰素或单抗类TNFα抑制剂治疗。硫唑嘌呤可保护视力并减少葡萄膜炎复发。环孢素A可降低眼炎发作频率和严重程度，改善视力。单抗类TNFα抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）和α干扰素有助于改善难治性或复发性BU的病程及激素与免疫抑制剂的减量，对某一生物制剂效果不佳时，改换药物仍可能有效。

（4）胃肠道受累：对无临床症状且血清炎症指标正常的消化道溃疡者，建议将内镜下病变愈合作为进一步治疗目标。5‑氨基水杨酸（2.25～3 g/d）和柳氮磺吡啶（3～4 g/d）可用于轻、中度肠BD一线治疗，及缓解后维持治疗。激素可帮助溃疡快速愈合，往往用于中重度肠BD，建议起始剂量泼尼松0.5～1.0 （mg/kg·d）（或等效剂量甲泼尼龙或泼尼松龙）。对中重度活动期患者，国内常用环磷酰胺（每2周0.4～0.6 g）诱导缓解，硫唑嘌呤[2.0～2.5 mg/（kg·d）]常用于维持缓解和预防手术后复发。他克莫司可用于环磷酰胺有禁忌和难治性肠BD，沙利度胺（50～100 mg/d）可用于食管溃疡，及常规治疗无效的肠BD。此外，难治性患者可给予单抗类TNFα 抑制剂。伴严重全身症状或肠道并发症（如深大溃疡、狭窄、瘘管、出血和穿孔）者可短期给予全胃肠外营养，需警惕导管感染和血栓风险，尽快过渡到肠内营养。肠穿孔、严重狭窄致肠梗阻、大脓肿和大量胃肠道出血者需要进行外科治疗。药物治疗反应差，且因肠瘘等肠道并发症生活质量低下者建议外科治疗。肠BD术后复发风险高，2年累积复发率30%～44%，通常发生在吻合口附近，围手术期控制疾病活动有助于减少复发。

（5）心脏及大血管受累：发生急性DVT患者建议使用激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺和环孢素A，BD引起的DVT仍存在再通困难及高复发率。存在难治性静脉血栓的BD患者若出血风险较低，且排除肺动脉瘤存在，可同时加用抗凝治疗。存在动脉瘤的BD患者应使用高剂量激素和环磷酰胺，难治性动脉瘤的BD患者可使用生物制剂，如单抗类TNFα抑制剂。在治疗BD的基础上，对动脉瘤破裂或即将破裂及严重动脉闭塞的患者，可行手术干预，包括血管内移植、搭桥术、结扎和植入物。血管内介入治疗侵袭性低，可减少围手术期并发症的风险，优于开放性手术。对存在严重主动脉瓣关闭不全的BD患者，主动脉瓣置换术是常用的外科治疗手段，目前主要应用带主动脉瓣人工血管升主动脉替换术（Bentall术）或改良的Bentall术（带瓣同种异体或人造血管），可减轻瓣膜对瓣环的直接牵拉，减少瓣周漏的发生。手术尽可能选在病情稳定期，否则易出现移植物闭塞、吻合口假性血管瘤形成、吻合口/瓣周漏等术后并发症。在术前及术后均应使用激素、免疫抑制剂和/或生物制剂以减少术后并发症。

（6）神经系统受累：急性期建议激素冲击治疗（甲泼尼龙1 000 mg/d，5～7日），之后序贯口服泼尼松1 mg/（kg·d） 1个月，后逐渐减量维持3～6个月以预防复发。环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯是最常用的免疫抑制剂。对重症患者激素联合环磷酰胺治疗优于联合硫唑嘌呤。应避免使用环孢素A。全身给药可联合鞘内注射甲氨蝶呤和/或地塞米松。对初发严重的脑实质受累，或激素联合免疫抑制剂无效，疾病持续、复发或出现慢性进展性神经系统受累者，推荐应用单抗类TNFα抑制剂，有助于激素和免疫抑制剂减量及临床和影像学的改善。BD相关CVST的治疗关键是控制血管炎症，初始治疗需大剂量激素，后逐渐减量。可在此基础上进行短期抗凝治疗，但需对颅外血管病变进行筛查，排除动脉瘤。

诊疗流程（图9-1）

图9-1  白塞病/贝赫切特综合征诊疗流程

 参考文献

 [1] BETTIOL A, PRISCO D, EMMI G. Behcet: the syndrome. Rheumatology (Oxford), 2020, 59(Suppl 3):iii101-iii107.

[2] HATEMI G, CHRISTENSEN R, BANG D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behcet's syndrome. Ann Rheum Dis,2018,77(6):808-818.

[3] LI C, LI L, WU X, et al. Clinical manifestations of Behcet′s disease in a large cohort of Chinese patients: gender-and age-related differences. Clin Rheumatol,2020, 39(11):3449-3454.

[4] International Team for the Revision of the International Criteria for Behcet′s Disease. The International Criteria for Behcet′s Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28(3):338-347.