Von Hippel-Lindau病（以下简称“VHL病”）是VHL抑癌基因致病性变异导致的常染色体显性遗传疾病，出生发病率约为1/36 000。VHL病与多种神经内分泌肿瘤相关，患者常表现为多系统肿瘤或囊肿综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤（central nervous system haemangioblastomas，CHB）、视网膜血管母细胞瘤（retinal hemangioblastomas，RB）、胰腺囊肿或囊腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）、肾细胞癌或肾囊肿、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytomas and paragangliomas，PPGL）、中耳内淋巴囊肿瘤和生殖系统肿瘤等［1］。

近年来，VHL病遗传学相关研究发现VHL基因变异类型及位点可用于预测患者的临床表型和预后［2-4］。针对VHL病发生的遗传学机制，belzutifan、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）等作用于缺氧诱导通路的小分子靶向药物开始在临床上用于VHL病的系统治疗。

1VHL基因及其功能

VHL基因定位于3p25-3p26，全长10 kb，由3个外显子组成，编码VHL蛋白（pVHL）。pVHL由α和β结构域构成，主要通过α结构域与延长因子C结合，进而与延长因子B、Cullin蛋白2（CUL2）、环框蛋白1（ring box 1，RBX1）形成VCB-CR复合物［5-7］。VCB-CR复合物具有泛素连接酶活性，使蛋白质泛素化后经由蛋白酶体途径降解。

pVHL的肿瘤抑制作用主要与缺氧诱导通路相关。含氧量正常时，缺氧诱导因子（hypoxia-induci-ble factor，HIF）-α（包括HIF-1α和HIF-2α）的脯氨酸残基被脯氨酸羟化酶（proline hydroxylase，PHD）羟化后，与pVHL的β结构域结合，通过VCB-CR复合物的泛素化作用，形成多聚泛素化的HIF-α，进而被蛋白酶体降解。而缺氧时PHD 失活，HIF-α不能被羟化，无法与pVHL结合而被降解［8-9］。细胞内积聚的HIF-α与HIF-1β形成二聚体，进入细胞核中，与缺氧诱导元件结合，调节下游基因表达。目前发现受到HIF调节的RNA超过7000种，涉及肿瘤发生的各个阶段。HIF可以增加血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生，刺激肿瘤血管形成；可调节肿瘤细胞代谢，增加糖酵解，减少有氧氧化，减少活性氧化自由基产生，促进肿瘤细胞存活。HIF也参与肿瘤细胞的侵袭和转移、肿瘤干细胞的特化和肿瘤免疫微环境的调节等过程，促进肿瘤的发生［10-11］。

此外，pVHL还具有其他不依赖于HIF通路的肿瘤抑制作用。如通过增加P53稳定性，上调P53表达，抑制核因子-κB通路，下调JunB蛋白的表达，促进肿瘤细胞凋亡，发挥抑癌作用［12-14］；通过其第95～123位氨基酸，与微管蛋白结合，稳定微管结构［15］；pVHL还与TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1，TBK1）的去磷酸化相关，若这一过程受到抑制，细胞内积聚的p-TBK1可以增加癌基因p62的稳定性，促进肿瘤发生［16］。此外，pVHL也与细胞外基质的形成、细胞间粘附及细胞衰老过程相关［17］。

2VHL病的发生机制

VHL病的发生符合“二次打击”模型［1］，即患者通常存在一个来自父亲或母亲或新发的VHL基因胚系变异，当靶器官细胞的野生型VHL等位基因出现缺失或变异时，pVHL的结构和功能改变，大量难以降解的HIF-α在细胞内蓄积，激活下游通路，促进细胞分裂、肿瘤血管形成，增加肿瘤发生的风险。因此，VHL病相关肿瘤多以高度血管化为特征。

自1993年至今，已有近600种VHL基因致病性胚系变异被报道［18］。欧美人群（Leu178，Cys162， Arg167，Asn78，Pro86，Tyr98）与中国人群（Ser65，Arg161，Arg167）报道的变异热点有所差异［5,19］。

通常认为VHL基因致病性变异位于外显子区域，并可导致氨基酸序列改变。近年来的研究发现，VHL内含子区域的突变及同义突变可通过影响mRNA剪接致病［20-22］。2018年，Lenglet等［20］报道了一个VHL病家系，该家系存在VHL基因内含子区域c.340+617C＞G+c.340+648T＞C/WT变异，该变异通过影响mRNA剪接致病。近年来国内外均有VHL基因同义变异（c.414A＞G，p.P138P）致病的报道［21-22］。该同义变异导致mRNA剪接改变，使不含外显子2的较短转录本比例增加，产生的pVHL以无功能的pVHL172为主，无法发挥抑癌作用。该变异位点相关VHL病PPGL发生率高，同时可合并肾囊肿、血管母细胞瘤，但未见合并胰腺病变的报道［21-22］。除VHL基因外，与VCB-CR复合物相关的其他基因突变也可导致VHL病。2022年，Andreou等［23］报道一例ELOC基因变异导致的VHL病。ELOC基因编码延长因子C，体外实验证实该患者存在的ELOC-Tyr79Cys变异可影响延长因子C与pVHL的结合，导致VCB-CR复合物无法发挥作用。

3VHL病的诊断、分型及基因型-表型关系

根据2018年《中国von Hippel-Lindau病诊治专家共识》［24］，对于有明确家族史的患者，存在血管母细胞瘤（中枢神经系统或视网膜）、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿/神经内分泌肿瘤、内淋巴囊肿瘤之一即可临床诊断VHL病；对于无家族史的患者，出现至少两个血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤，结合上述其他肿瘤之一亦可临床诊断VHL病。而基因诊断是确诊VHL病的金标准，患者存在VHL基因致病性变异时即可确诊［18］。VHL病根据是否存在嗜铬细胞瘤可分为1型（无嗜铬细胞瘤）和2型（有嗜铬细胞瘤），1型VHL病又可分为1A型（有肾癌）和1B型（无肾癌），2型VHL病又可进一步分为2A型（无肾癌）、2B型（有肾癌）和2C型（仅有嗜铬细胞瘤）［18］。

VHL病的分型与VHL基因变异类型相关。1型VHL病通常以无义变异、小片段缺失、大片段缺失、插入变异和剪接位点变异等为主，pVHL功能完全丧失；2型VHL病通常以错义变异为主，仅导致单个氨基酸的改变，通常pVHL仍有部分活性［25］。在2型VHL病中，以2B型VHL病HIF水平最高，2A型次之。多项研究显示，在2C型VHL病中，pVHL仍保持对HIF-α的泛素化活性，意味着VHL病相关嗜铬细胞瘤的发生涉及不依赖于HIF通路的机制［26-27］。

VHL病的分型与VHL基因变异的位点相关。HIF-α结合位点的错义变异发生CHB、肾细胞癌、胰腺肿瘤的风险更高，发生嗜铬细胞瘤的风险更低［2］；延长因子C结合位点的错义变异发生嗜铬细胞瘤的风险更高，中位生存期更长［3-4］。

针对各个VHL病相关组分进行基因型-表型分析显示，VHL病相关肾细胞癌在截短变异的患者中更常见［25］；在缺失变异的患者中，存在大片段缺失同时影响VHL基因及附近BRK1基因的患者，与BRK1基因不受影响的患者相比，发生肾细胞癌的风险更低［28］。对于VHL病相关胰腺病变，Xie等［3］发现存在延长因子C结合位点变异的患者出现胰腺囊肿的比例更低。Tirosh等［29］对229例存在胰腺病变的VHL病患者进行研究，发现位于VHL第3外显子变异的患者相对于第1、2外显子变异，发生pNETs的可能性更大；存在错义变异或变异位于第3外显子的患者接受手术干预和发生转移的风险更高。在存在VHL基因错义变异，尤其是位于延长因子C结合位点的错义变异的患者中，VHL病相关PPGL发生风险更高；位于pVHL分子表面的错义变异与位于深部的错义变异、移码变异、无义变异相比，更易导致PPGL的发生，且PPGL的平均诊断年龄更早［30］。VHL病相关的PPGL与其他基因变异导致的PPGL相比，起病年龄小，更常出现多发肿瘤，出现高血压及伴随症状的比例更低，血甲氧基肾上腺素水平更低，术后复发的风险更高［31］。

此外，VHL病的基因变异类型可影响疾病预后。中国一项纳入340例患者的研究显示［4］，VHL病患者的中位生存年龄为62岁，起病年龄≤30岁（HR:2.70，95% CI:1.46~4.99，P=0.002）、存在家族史（HR:2.52，95% CI:1.28~4.98，P=0.008）的患者总体生存率低，存在错义变异的患者相对存在截短变异的患者生存率高（HR:0.59，95% CI:0.35~0.98，P=0.042）。

VHL基因的变异类型和变异位点可影响VHL病的表型及预后。因此，临床上可通过患者基因型对临床表型进行预测，并针对性地指导患者的筛查和随诊。

4VHL病的治疗

VHL病相关肿瘤的主要治疗方式为手术。目前VHL病的临床指南及共识中，对于肾细胞癌，建议在肿瘤直径＞3 cm时行手术治疗［32-33］；对于pNETs，建议在胰腺体尾部肿瘤≥3 cm、胰头部肿瘤≥2 cm、肿瘤倍增时间＜500 d、存在VHL第3外显子胚系变异或存在临床症状时考虑手术治疗［29，34-35］；对于CHB，建议在有临床症状行手术治疗［36］。对于不符合手术指征的患者，既往多以随访观察为主，而随着对VHL病系统治疗药物的研究不断深入，这部分患者将获得新的治疗选择［37］。

VHL基因致病变异主要通过激活HIF-α相关的缺氧诱导通路导致肿瘤发生，选择性结合HIF-α的靶向药物belzutifan可以阻断HIF-α相关通路，在Ⅱ期临床试验中对VHL病相关肿瘤表现出较好的治疗作用。2021年，Jonasch等［38］的研究共纳入61例存在肾细胞癌的VHL病患者，平均随访时间21.8个月。在接受belzutifan治疗后，56例患者的肾细胞癌病灶缩小，30例患者达到部分缓解，30例患者疾病稳定，客观缓解率49%，无进展生存率96%。此外，belzutifan对于VHL病相关胰腺病变及CHB、RB的客观缓解率也分别达到77.0%、30.0%和100.0%。但对于VHL病相关PPGL、生殖系统囊肿目前仍缺少大样本研究。同时belzutifan也具有良好的安全性。常见的不良反应包括1～2级贫血、乏力、头痛、头晕等［38］。2021年8月，美国食品药品监督管理局批准belzutifan用于治疗不急需手术的VHL病相关肾细胞癌、CHB、pNETs［39］。

酪氨酸激酶通路是HIF的下游通路之一，多项临床研究评估了TKI（如舒尼替尼、帕唑帕尼）对VHL病的疗效。2011年，Jonasch等［40］的研究共纳入15例VHL病患者，口服舒尼替尼治疗2～4周期后，在18个可评估的肾细胞癌病灶中，33%得到部分缓解，56%病灶稳定；在21个可评估的血管母细胞瘤病灶中，91%评估为疾病稳定。主要不良反应为1～3级的疲乏、腹泻、贫血、恶心、黏膜炎和高血压。2018年，Jonasch等［41］评估了帕唑帕尼治疗VHL病的疗效。该研究共入组31例VHL病患者，中位随访时间12个月，在59个肾细胞癌中的31个（52%）、17个胰腺病变中的9个（53%）和49个CHB中的2个（4%）治疗后评估为部分缓解。

目前VHL病的靶向治疗主要包括belzutifan及TKI。在临床研究中，二者均对VHL病相关的肾细胞癌、胰腺病变、血管母细胞瘤有较好的疗效，同时安全性良好，给暂不需手术治疗的VHL病相关肿瘤患者提供了新的治疗选择［38，40-41］。但现有临床研究纳入样本量较少，目前仍缺乏大样本研究。此外，目前尚无靶向药物用于治疗VHL病相关晚期恶性肿瘤的疗效和安全性数据。

5结语

VHL病是VHL抑癌基因变异导致的遗传性肿瘤综合征。VHL基因编码的pVHL通过HIF依赖的缺氧诱导通路及HIF非依赖的途径发挥抑癌作用。VHL基因变异的类型及位点影响VHL病的临床表现及预后。VHL病遗传学研究的进展推动了VHL病的系统治疗。HIF-α抑制剂belzutifan、TKI等在临床研究中对VHL病相关肿瘤展示出了较好的疗效。未来，更多关于VHL病靶向治疗的临床研究将会为VHL病患者提供更多的治疗选择，改善VHL病患者的长期管理策略。

作者贡献：李天翊负责选题、撰写与修改；童安莉负责审校论文并提出修订意见。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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