全球约有7000多种罕见病，其中约80%与遗传因素有关［1］，患者通常需要接受多种检查和评估去进行临床诊断，也易发生误诊、诊断延迟甚至无法诊断的情况［2］。在前期的荟萃分析中，全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）和全外显子组测序 （whole exome sequencing， WES）的诊断效用（指已知疾病基因中致病或可能致病基因型的比率）和临床效用（指因诊断而改变医疗或手术治疗的比例）显著大于染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis,CMA）［3］。并且，相比于WES，WGS能够在全基因组范围内进行测序，包括编码区、非编码区和线粒体基因组，覆盖了包括单核苷酸变异 （single nucleo-tide variants，SNVs）、小插入/缺失 （insertions and/or deletions，indels）、拷贝数变异（copy-number variants，CNVs）和结构变异（structure variants，SVs）在内的多种变异类型，具有检测范围广、变异覆盖范围大等特点［4］。随着WGS成本的降低，其在基因组研究中得到越来越广泛的应用，但距离其大规模投入临床应用还面临许多挑战。

为了系统解决临床实践标准缺乏、报告解读复杂、临床效用评估困难、数据基础设施建设标准和监管政策缺乏等问题，2020年医学基因组联盟（Medical Genome Initiative， MGI） 成立，并建立各工作组，制定相应标准和指南以推动WGS的临床实践［5］。其中临床效用及有效性工作组的工作重点是从多个维度对临床效益进行定义，并采用客观有效的测量方法，制定WGS在遗传疾病临床诊断方面的最佳实践，以评估其临床效用。工作组致力于通过确定关键的测量内容、指标和数据收集策略为衡量和评估WGS在临床实践中的效果提供指导，从而推动WGS在临床应用中的进一步发展［6］。

目前，国内WGS相关行业标准仍在完善发展，2019年和2020年，中国陆续发布了WGS在遗传病检测中的临床应用专家共识［7］及危重新生儿遗传性疾病快速WGS专家共识［8］，在适应证及分析流程等方面为WGS的临床应用提供了指导，但对于WGS的有效性及效能评估等方面并未给出建议，中国在WGS数据管理、分析有效性评估、报告解读规范及临床效能评估上尚无统一的标准，制约了WGS在国内的应用。为了推广WGS在国内的临床应用，有必要对WGS在国内临床应用的效用及有效性进行评估，因此，中国罕见病联盟牵头成立医学基因组委员会临床效用及有效性工作组以指导评估相关工作的开展。工作组将结合中国人群及医疗政策的特点，制定符合中国国情的测量内容、指标及数据采集策略，以实现WGS在国内临床应用效能的准确评估，为WGS的临床实践提供理论支持，推动WGS在遗传疾病诊断和治疗中的应用。

1制定全基因组测序临床效用评估框架

WGS临床效用的早期概念来自美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）公共卫生基因组学办公室于2000年开发的用于评估遗传检测的ACCE （analytical validity， clinical validity， clinical utility， ethical， social and legal implications） 框架［9］。ACCE框架从实验室到临床多维度对遗传检测进行评估，具体维度包括：①疾病/临床背景（disorder & setting），即是否对疾病及相关检测有全面的认识；②分析有效性 （analytical validity），即遗传学检测准确和可靠测量变异的能力；③临床有效性（clinical validity），即遗传学检测将患病人群（或将会患病人群）与健康人群（或将会保持健康人群）区分开来的能力；④临床效用（clinical utility），即遗传检测用于临床治疗的风险和收益；⑤伦理、社会及法律影响（ethical，social and legal implications）。基于以上5个维度衍生出44个更加具体的问题，以实现对临床效用的综合评估。ACCE框架在评估遗传检测的临床效用及有效性上已被广泛采用，在临床个体化用药基因检测，以及多基因评分的效能及有效性评估上取得了积极结果［10-11］，其评估维度也被参考用于评估WGS检测CNVs、SVs［12-13］及肿瘤基因的临床效用［14］。

2005年美国CDC成立了实践与预防中的基因组应用评估工作组 （Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention，EGAPP），该工作组进一步完善了ACCE框架，并基于Fryback & Thornbury诊断测试功效分层模型［15］，建立了针对遗传检测技术的临床有效性模型，该模型检测内容涵盖了对诊断和预后思维、治疗选择、患者结局及家庭和社会的影响［16］。2016年美国分子病理学会 （Association for Molecular Pathology， AMP）对ACCE模型中临床效用部分问题进行拓展，强调临床效用的评估要以患者为中心，效能指标不应该仅局限于对指导药物选择的作用，还要关注其对疾病长期管理及对生育指导等方面的作用［17］。2015年美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）进一步强调了遗传检测的临床效用指标应包含遗传检测对诊断或治疗管理的影响、对预后的影响、对患者及其亲属的健康和心理益处，以及对医疗系统的经济影响［18］。2020年，MGI临床效用及有效性工作组回顾遗传检测临床效用评估框架的发展史，由于Fryback & Thornbury诊断测试功效分层模型从多维度对临床效用进行评估，考虑因素较全面，因此，工作组以该模型为基础建立了基因组测序临床效用评估框架，并提供效用检测指标和相应的测量策略［6］。

综上，医学基因组委员会临床效用及有效性工作组将回顾遗传检测临床效用定义发展史，调研国际对于基因组测序临床效用评估策略框架制定的现状，结合国情，制定适用于中国的基因组测序临床效用评估框架，以及相应检测指标和测量策略。

2建立中国人群的全基因组研究队列

在评估基因组测序临床效能的过程中，对患者诊断、治疗、结局及社会经济效能的评估是重要的组成部分。具体包括：①诊断效能的评估包括基因组测序是否减少了检查数量，缩短了诊断时间，实现了患者早期诊治等方面的作用。②治疗效能的评估主要是基因组测序是否改变了治疗目标和治疗决策，包括是否因检测而改变治疗目标，转而采用积极或姑息性治疗，检测是否促进患者进行转诊、生殖咨询或干预措施的改变等。③结局效能评估是指基因组测序的结果是否改善了患者的结局，包括健康相关结局和非健康相关结局，前者包括患者的生存时间、发病情况、生活质量、功能状况和幸福感等；后者包括心理健康、个人效用及自我认识等。④社会经济效能的评估包括对成本效益的评估及WGS对社会公众的影响， 对社会公众影响的评估指标包括家庭高危成员的发现及辅助确定社区人群遗传诊断率等，成本效益的评估指标包括基因组测序所产生的直接或间接成本、边际成本、机会成本，以及成本和效益的比值等。队列研究是评估上述项目的有效手段，通过具有WGS资质的医疗机构和研究所之间的合作，进行多中心研究，以招募足够数量的符合要求的参与者接受WGS，并进行纵向随访，通过电子病历系统数据采集和分析、医患双方及患者家属的量表调查等方式，跟踪参与者在基因组测序后的诊疗管理、结局预后、生活质量和成本支出等情况，实现对基因组测序的临床效用及有效性的评估，帮助确定在中国应用WGS实现临床效用的目标，并根据应用过程中出现的具体情况，结合中国国情，针对性改进评估方法、优化评估流程、细化评估指标，为综合评估基因组测序在中国人群中的临床效用和有效性提供重要的证据支持，实现对WGS在中国的临床效用及有效性更全面科学的评估，指导WGS在中国的临床应用。见表1。

此外，目前关于全基因组与其他检测平台临床效能及有效性比较的研究还较少，相关的比较性数据有限［19］。尽管有研究表明对于遗传病患者，WGS的诊断率高于传统的基因检测手段，如WES、CMA等［20］。但在产前诊断效果比较研究中发现，WES在嵌合序列变异方面的诊断率高于WGS［21］。还有研究发现，与WES相比，尽管在首次基因检测中使用WGS可以提升9%的诊断率，但价格也相应上涨了70%，然而与WES检查结果阴性后接受WGS相比，首次基因检测使用WGS则显著降低成本［22］。考虑到WGS临床应用环境的复杂性，有必要开展前瞻性队列研究，比较不同临床环境下WGS与其他检测平台临床效能的差异。

3临床量表整理和开发

在评估基因组测序的临床效能过程中，通常需要评估基因组测序对患者结局的影响，包括生活质量、功能健康和幸福感等方面的评估。为了准确评估这些内容，专业的量表和问卷是不可或缺的工具。目前国内外用于生活质量评估的量表有用于描述健康状况和反映健康相关生活质量的健康效用指数（health utili-ties index，HUI）系统［23］、评估慢性病儿童患者健康相关生活质量的儿科生活质量量表（pediatric quality of life inventory，PedsQL）［24］、反映健康状况的欧洲五维健康量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）［25］等；用于功能健康评估的有Bayley婴幼儿发育量表［26］、评估疑似自闭症谱系障碍患者的自闭症诊断观察表-通用型（autism diagnostic observation schedule-generic， ADOS-G）［27］、评估适应性行为的文兰适应行为评定量表 （vineland adaptive behavior scales,VABS）［28］等；用于幸福感评估的有世界卫生组织幸福指数（World Health Organization well-being index，WHO-5）调查问卷［29］、综合健康指数（composite health index，CHI）和幸福指数 （happiness index，HI）［30］等，但采用何种量表用于评估基因组测序改善患者结局的效能，有待进一步研究和讨论。

为了选择适合中国人群的临床量表和问卷，工作组将进一步调研国内外主流的专业量表和问卷，并结合中国人群的特点进行综合考虑。工作组将比较各种量表和问卷的特点，并根据其适用性、准确性和实用性，选择最适合中国人群的评估工具。这个过程需要深入研究和广泛讨论，以确保评估结果的有效性和可靠性。

4协助制定相关政策

随着中国基因组测序临床应用的推进，一些医疗政策问题亟待研究和解决。工作组将致力于探讨与基因组测序相关的医疗政策问题，并提出相应的解决方案。这些问题可能涉及基因检测的费用报销、医保政策的调整、遗传咨询和遗传测试的规范等方面。通过与相关政策制定机构和相关专家的合作，工作组将提出具有可行性和可操作性的政策建议，以促进基因组测序的临床应用并确保其合理有效的实施。

此外，经济效应评估在基因组测序临床效能评估中扮演着不可或缺的角色。传统的经济效应评估方法通常包括成本-效益分析、成本-效用分析和成本-效果分析，这些方法有助于评估基因组测序的成本与效益之间的关系，并为决策者提供决策支持。然而，基因组测序面临着特殊的挑战。首先是复杂性和多样性，基因组测序涉及多种不同的测试和平台，导致成本和效果的多样性，使得建立标准成本或测试性能水平难以实现；其次是成本估算困难，基因组测序的成本估算受到地理位置、技术、测试配置和平台等因素的影响，因此综合分析临床效果变得困难；另一个挑战是个性化效益的考量，基因组测序可能对个体和家庭产生未来潜在的效益，如家族遗传信息和生殖决策，但评估和考量这些效益较为困难；此外，数据的不确定性和不完整性也是一个问题，基因组测序所需的数据可能存在不确定性和不完整性，这对评估过程带来极大挑战；最后，不同决策者对基因组测序的需求各不相同，导致了决策者需求的多样性［31］。这些挑战要求进一步发展基因组测序的经济效应评估方法，以便更好地适应基因组测序的特殊性和复杂性。因此，在评估过程中，卫生经济学专家的参与变得非常重要。卫生经济学专家可以进行经济学评估，研究基因组测序的成本效益和资源分配情况，为制定相关政策提供经济学依据。

同时，基因组测序临床效能的评估也需要社会学家的参与。社会学家可以帮助评估基因组临床应用对社会的潜在影响，包括伦理和社会影响的评估；也可以从社会学的角度审视基因数据的使用对不同社会群体的影响，以及可能引发的道德和社会问题。此外，社会学家还可以研究人们对基因组测序的认知、态度和行为，以探讨如何制定有效的健康宣教策略，提高公众对基因组测序的理解和接受度。同时，社会学家可以为政策制定者提供基因组数据应用相关政策制定的建议和意见，可以帮助政策制定者理解基因组测序临床应用对社会政策的潜在影响，并提出相应的政策建议，促进基因组测序的可持续发展和有效应用［32］。社会学家在基因组测序临床效能评估过程中的作用不可或缺，其研究和建议可以帮助实现基因组测序的可持续发展，并确保其应用不仅符合伦理标准，而且对整个社会群体都具有积极影响。

5制定相关专家共识

在制定基因组测序临床应用的策略方面，专家共识是至关重要的。工作组将邀请临床遗传学、生物信息学、卫生经济学、社会伦理学等各相关领域的专家参与讨论和决策，确保制定的策略具有科学性和可行性。专家共识的形成将通过多次研讨会、专家意见征集和文献综述等方式进行，确保各方面的意见和观点得到充分考虑。此外，为了确保工作组的决策代表各方利益，还将积极邀请患者和家属代表、研究资助者及政策团体的代表参与讨论，为基因组测序临床应用的策略制定起到重要的补充作用。在策略制定过程中，工作组将特别关注效能指标的制定和分析。效能指标是衡量基因组测序临床应用效果的重要依据，包括分析准确性、诊断准确性、治疗效果、结局改善和经济效益等方面。工作组将综合考虑各种指标的可行性，制定出科学、全面的效能指标体系，以评价和监测基因组测序的临床应用效能。

6展望

随着基因组测序技术的快速发展，除了在遗传性疾病方面的应用，WGS在肿瘤基因检测［33］、个性化用药［34］等领域也发挥着重要作用，并逐渐得到临床认可。尽管工作组的关注点主要是WGS在遗传疾病领域的应用，但所制定的评估框架可以用于一系列与WGS应用相关的临床效用评估，帮助临床医师和研究人员确定WGS在临床实践中的价值。此外，随着第三代测序技术的兴起，其在临床应用中的潜力也受到越来越多的关注［35］。与二代测序技术相比，第三代测序技术具有更长的读长，且无需进行聚合酶链式反应扩增，这使得其能够更准确、更全面地检测复杂的遗传变异，包括大型结构变异、染色体重排和串联重复序列变异等；其次，第三代测序技术可以直接检测RNA序列和表观遗传修饰，这对于研究基因表达和调控机制具有重要意义；此外，第三代测序技术还具有更快的测序速度，可以更好地满足临床应用的需求［36］。因此第三代测序技术在临床应用中具有广阔的前景和潜力，随着测序成本的降低，将会凭借其技术优势在临床实践中得到大规模应用。工作组制定的WGS在临床应用效能的评估框架也可为第三代测序技术临床应用的效能评估提供指导。

临床效用及有效性工作组的未来工作计划涵盖了多个方面，旨在推动基因组测序的临床应用并评估其临床效用和有效性。该项工作将是一个长期而复杂的过程，需要跨学科、跨部门的合作和努力。通过制定适用于中国国情的评估框架、建立人群研究队列、量表整理和开发、研究中国特色的医疗政策问题，以及制定策略并形成专家共识，工作组将为基因组测序临床应用的推广提供指导和支持，促进基因组测序技术临床应用的发展。这些工作将有助于确保基因组测序在临床实践中的有效性和可持续性，并为患者提供更好的个体化医疗服务。

作者贡献：董欣然负责完成文章撰写；周文浩负责审核。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献

［1］Wright CF, FitzPatrick DR, Firth HV. Paediatric genomics:diagnosing rare disease in children［J］. Nat Rev Genet,2018,19(5):253-268.

［2］Bauskis A, Strange C, Molster C, et al. The diagnostic odyssey: insights from parents of children living with an undiagnosed condition［J］. Orphanet J Rare Dis，2022，17(1):233.

［3］Clark MM, Stark Z, Farnaes L, et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases［J］. NPJ Genom Med，2018，3:16.

［4］Souche E, Beltran S, Brosens E, et al. Recommendations for whole genome sequencing in diagnostics for rare diseases［J］. Eur J Hum Genet, 2022, 30(9):1017-1021.

［5］Marshall CR, Bick D, Belmont JW,et al. The medical genome initiative:moving whole-genome sequencing for rare disease diagnosis to the clinic［J］. Genome Med, 2020, 12(1):48.

［6］Hayeems RZ, Dimmock D, Bick D, et al. Clinical utility of genomic sequencing:a measurement toolkit［J］. NPJ Genom Med, 2020, 5(1):56.

［7］中国医师协会医学遗传医师分会，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组，等. 全基因组测序在遗传病检测中的临床应用专家共识［J］. 中华儿科杂志，2019，57（6）:419-423.

［8］吴冰冰，杨琳. 危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识［J］. 中国循证儿科杂志， 2020，15（5）:321-324.  

［9］CDC. ACCE model process for evaluating genetic tests［EB/OL］. (2010-12-28) ［2024-01-15］. https://www.cdc.gov/genomics/gtesting/acce/.

［10］McClain MR, Palomaki GE, Piper M,et al. A rapid-ACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding［J］. Genet Med, 2008, 10(2):89-98.

［11］Wand H, Knowles JW, Clarke SL. The need for polygenic score reporting standards in evidence-based practice:lipid genetics use case［J］. Curr Opin Lipidol, 2021, 32(2):89-95.

［12］Gross AM, Ajay SS, Rajan V, et al. Copy-number variants in clinical genome sequencing: deployment and interpreta-tion for rare and undiagnosed disease［J］. Genet Med, 2019, 21(5):1121-1130.

［13］Neerman N, Faust G, Meeks N,et al. A clinically validated whole genome pipeline for structural variant detection and analysis［J］. BMC Genomics, 2019, 20(Suppl 8):545.

［14］Ferguson S, Sriram S, Wallace JK,et al. Analytical and clinical validation of a target-enhanced whole genome sequencing-based comprehensive genomic profiling test［J］. Cancer Invest, 2024.  doi: 10.1080/07357907.2024.2352438.

［15］Fryback DG, Thornbury JR. The efficacy of diagnostic imaging［J］. Med Decis Making, 1991, 11(2):88-94.

［16］Tatsioni A, Zarin DA, Aronson N, et al. Challenges in systematic reviews of diagnostic technologies［J］. Ann Intern Med, 2005, 142(12 Pt 2):1048-1055.

［17］Joseph L, Cankovic M, Caughron S,et al. The spectrum of clinical utilities in molecular pathology testing procedures for inherited conditions and cancer:a report of the association for molecular pathology［J］. J Mol Diagn, 2016, 18(5):605-619.

［18］ACMG Board of Directors. Clinical utility of genetic and genomic services:a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics［J］. Genet Med, 2015, 17(6):505-507.

［19］Grether A, Ivanovski I, Russo M, et al. The current benefit of genome sequencing compared to exome sequencing in patients with developmental or epileptic encephalopathies［J］. Mol Genet Genomic Med, 2023, 11(5):e2148.

［20］Lionel AC, Costain G, Monfared N, et al. Improved diagnostic yield compared with targeted gene sequencing panels suggests a role for whole-genome sequencing as a first-tier genetic test［J］. Genet Med, 2018, 20(4):435-443.

［21］Miceikaite I, Fagerberg C, Brasch-Andersen C, et al. Comprehensive prenatal diagnostics:exome versus genome sequencing［J］. Prenat Diagn, 2023, 43(9):1132-1141.

［22］Ewans LJ, Minoche AE, Schofield D, et al. Whole exome and genome sequencing in mendelian disorders:a diagnostic and health economic analysis［J］. Eur J Hum Genet, 2022, 30(10):1121-1131.

［23］Furlong WJ, Feeny DH, Torrance GW,et al. The Health Utilities Index (HUI) system for assessing health-related quality of life in clinical studies［J］. Ann Med, 2001, 33(5):375-384.

［24］Varni JW, Seid M, Rode CA. The PedsQL: measurement model for the pediatric quality of life inventory［J］. Med Care, 1999, 37(2):126-139.

［25］Rabin R, de Charro F. EQ-5D:a measure of health status from the EuroQol Group［J］. Ann Med, 2001, 33(5):337-343.

［26］Bayley N. Bayley scales of infant development［M］. San Antonio, TX: Psychological Corporation, 2006.

［27］Lord C, Risi S, Lambrecht L,et al. The autism diagnostic observation schedule-generic: a standard measure of social and communication deficits associated with the spectrum of autism［J］. J Autism Dev Disord, 2000, 30(3):205-223.

［28］Sara S，Sparrow DVC，Celine A. Vineland adaptive behavior scales［M］. Minneapolis, MN: Pearson Assessments, 2005.

［29］Topp CW, stergaard SD, Sndergaard S, et al. The WHO-5 well-being index:a systematic review of the literature［J］. Psychother Psychosom, 2015, 84(3):167-176.

［30］Cloninger CR, Zohar AH. Personality and the perception of health and happiness［J］. J Affect Disord, 2011, 128(1-2):24-32.

［31］Bouttell J, Heggie R, Oien K, et al. Economic evaluation of genomic/genetic tests:a review and future directions［J］. Int J Technol Assess Health Care, 2022, 38(1):e67.

［32］Asbury K, McBride T, Bawn R. Can genomic research make a useful contribution to social policy?［J］. R Soc Open Sci, 2022, 9(11):220873.

［33］Light N, Layeghifard M, Attery A, et al. Germline TP53 mutations undergo copy number gain years prior to tumor diagnosis［J］. Nat Commun, 2023, 14(1):77.

［34］Cohen KA, Manson AL, Desjardins CA,et al. Deciphering drug resistance in mycobacterium tuberculosis using whole-genome sequencing:progress, promise, and challenges［J］. Genome Med, 2019, 11(1):45.

［35］Xu Z, Hu L, Liu Y, et al. Comparison of third-generation sequencing and routine polymerase chain reaction in genetic analysis of thalassemia［J］. Arch Pathol Lab Med, 2024,148(3):336-344.

［36］Ling X, Wang C, Li L, et al. Third-generation sequencing for genetic disease［J］. Clin Chim Acta, 2023, 551:117624.