原发性肥厚性骨关节病（primary hypertrophic osteoarthropathy, PHO），又称厚皮性骨膜病（pachydermperiostosis，PDP），是一种罕见的常染色体遗传病。其发病率极低，男性发病率高于女性，存在两个发病高峰，分别为婴幼儿期和青春期前期。PHO以皮肤及骨骼异常增生为主要特征，主要临床症状为厚皮症、骨膜增生和杵状指/趾，其他症状包括关节炎、关节肿胀、多汗、脑回状头皮、上睑下垂、脂溢性皮炎等。

依据家系分析，目前已发现PHO有常染色体显性遗传和隐性遗传两种遗传模式，HPGD和SLCO2A1为该病的易感基因。既往个案研究报道应用环氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂治疗PHO，在改善关节疼痛、关节肿胀、多汗等方面均有一定疗效。

本文报道1例就诊于北京积水潭医院，经基因检测确诊为PHO的患者。经文献复习，患者于本中心接受小剂量COX-2抑制剂治疗。

1 临床资料

患者24岁，男性，因“杵状指/趾，面部褶皱进展10年”就诊。患者于14岁出现双手、双足杵状指/趾，伴腕、踝关节肿大，无发红或皮温升高，无疼痛。同时出现面部皮肤增厚,褶皱向心性增加，鼻翼宽大肥厚，可见轻度色素沉积（图1A）。患者10年来面部反复痤疮，头皮可见脑沟回样改变，伴有手足多汗，随病程进展患者面部褶皱逐渐增多，5年来下蹲困难。病程中无胸闷、活动后呼吸困难等表现，既往无肺部疾病史。父母体健，非近亲婚配，无家族史。

专科查体可见面部皮肤增厚，褶皱向心性增加，鼻翼宽大肥厚；杵状指/趾，指端膨隆，示、中、环、小指远指间关节及拇指指间关节可见凹痕，前臂远端及双腕膨大增粗。双侧踝关节增粗，双足第2趾骑跨第3趾之上，第5趾外翻。四肢易出汗；双腕关节背伸稍受限（图1）。

图 1 原发性肥厚性骨关节病（PHO）患者皮肤及四肢改变

Fig.1 Skin and limb changes of the patient with primary hypertrophic osteoarthropathy（PHO）

A.患者面部畸形，褶皱向心性增多，皮肤增厚，伴痤疮；B.患者双前臂、双小腿增大，双踝、双腕关节肥大；C~D.双手各指、双足各趾远节杵状指/趾改变

患者血尿常规、肝肾功及电解质均无异常。生长激素2.490 ng/mL，胰岛素样生长因子-1 112.00 ng/mL，均处于正常范围。总Ⅰ型胶原氨基端延长肽53.4 ng/mL，25-羟基维生素D 13.51 ng/mL。垂体MRI未见异常，胸部CT未见占位、纤维化或炎症性改变。X线见掌指骨、趾跖骨增粗，关节骨质膨大；双尺桡骨远端膨大，双胫腓骨增粗，呈对称性骨膜骨化（图2）。

图 2PHO患者X线表现

Fig.2X-rays of the patient with PHO

A.双手正位，可见双尺桡骨远端膨大，掌指骨增粗，远节指骨明显增粗；B.双足正位，可见第5趾外翻，趾跖骨增粗，远节趾骨增粗明显；C.双膝关节正位，可见胫腓骨骨膜增生（箭头示)

患者自青春期（14岁）来逐渐出现杵状指/趾、面部皮肤增厚，X线片提示骨膜增生，同时可见皮脂溢出、毛囊炎、多汗及脑沟回样头皮，符合PHO诊断标准［1］。经与患者及其家属行知情同意后，对患者及其父母采集外周血样本2 mL进行全外显子组测序。检测结果提示SLCO2A1基因c.611C＞T(p.Ser204Lue)，杂合，常染色体隐性遗传变异，来自母亲，SLCO2A1基因c.1602C＞A(p.Asn534Lys)，杂合，来自父亲。两处突变位点均为编码区错义突变，既往文献中均有报道见于PHO患者［2］，该患者PHO诊断明确。

患者接受COX-2抑制剂依托考昔治疗，剂量为60 mg qd，规律用药2个月后随访患者自觉面部皱褶改善不明显，腕、踝关节肿胀及杵状指/趾改变未见明显缓解，未报告药物相关不良反应。

2 讨论

肥厚性骨关节病（hypertrophic osteoarthropathy，HOA）以杵状指/趾及皮肤增厚为主要表现，多继发于肝癌、肺心病或肝硬化［3］。杵状指/趾是HOA的特征性表现，但HOA临床表现异质性极大，皮肤明显增厚者应注意与肢端肥大症鉴别，伴关节疼痛者易被误诊为反应性关节炎［4］。而无系统性原发病的HOA称为PHO，又称PDP，极为罕见，发病率无法统计。PHO有两个发病高峰，分别为婴幼儿期和青春期前期，男女发病率比约9:1［5］，主要临床特征为杵状指/趾及明显的面部皮肤增厚，伴有或不伴有关节疼痛［2］。尽管杵状指/趾畸形易识别，但PHO极为罕见，患者常反复检查而难以确诊。本例患者于青春期出现杵状指/趾畸形，曾就诊多家医院均未能确诊。提示临床医师对无基础疾病但存在杵状指/趾的年轻患者，在排除肢端肥大症诊断后，应警惕PHO。

Sinha等［1］于1997年提出了PHO的临床诊断标准，包括3条主要标准（杵状指/趾、皮肤增厚、骨膜增生）和9条次要标准（皮脂溢出、毛囊炎、多汗、关节炎、指趾端骨质溶解、胃溃疡、植物神经综合征、肥厚性胃病和脑回状头皮),前者为该病的主要临床特征；符合3条主要标准为完全型，2条为不完全型，1条为轻型。该患者同时存在杵状指/趾、面部皮肤增厚和胫腓骨骨膜增生，合并皮脂溢出、脑回样头皮、多汗，临床诊断为完全型PHO。近年来基因检测技术的发展为PHO诊断提供了帮助，本例患者基因检测为SLCO2A1基因突变，最终确诊PHO。对怀疑PHO的患者，基因检测可减少就诊次数，缩短诊断时间。

PHO依据其突变基因和遗传模式，可分为:①PHO常染色体隐性1型遗传，致病基因为HPGD基因［6］；②PHO常染色体隐性2型遗传，致病基因为编码前列腺素转运蛋白的SLCO2A1基因；③PHO常染色体显性遗传，致病基因为SLCO2A1基因［7］。

早期家系研究已证实PHO存在常染色体显性和常染色体隐性的遗传模式［7］。2021年，Xu等［8］报道了多个SLCO2A1基因单等位基因突变引起PHO发病的家系，证实了SLCO2A1基因在PHO患者中存在常染色体显性遗传模式。目前SLCO2A1基因已报道了数十个突变位点，该患者及其父母的全外显子组测序提示患者SLCO2A1基因c.611C＞T(p.Ser204Lue)及SLCO2A1基因c.1602C＞A(p.Asn534Lys)杂合变异，变异基因分别来自母亲及父亲。前者于2018年由Jin等［9］报道1例常染色体隐性遗传病例，SIFT预测为致病性错义突变。后者于2013年由Zhang等［10］报道1例，同样为常染色体隐性遗传。

PHO的发病机制常被认为与前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）相关。HPGD基因编码的15-羟前列腺素脱氢酶是前列腺素降解的主要酶［6］，而SLCO2A1基因编码的前列腺素转运蛋白是介导PGE2跨膜进入细胞的主要酶［11］，HPGD基因与SLCO2A1基因的遗传抑制均会引起PGE2分解代谢异常［12］，并引起血清PGE2水平升高［13］。

PGE2在PHO患者杵状指的出现及关节疼痛中起重要作用，增高的PGE2促使血小板于指端毛细血管聚集，导致指端组织增生膨大［14］。PHO患者可出现尿PGE2水平升高，血PGE2相比健康人群也有轻度升高［15］。临床上，能够降低PGE2水平的COX-2抑制剂可用于PHO患者的治疗。系统综述表明［16］，接受COX-2抑制剂的39例PHO患者中，70%患者的关节痛及关节炎减轻，提示COX-2抑制剂能够缓解PHO患者的关节疼痛。Yuan等［17］试验表明，入组的29例PHO患者接受COX-2抑制剂治疗后，血、尿PGE2水平均有下降，且患者的关节肿胀、厚皮症、多汗均有所改善，持续用药3个月，未出现不良反应。

目前对PHO的治疗尚缺乏长期随访结果，药物停用后效果不明，对患者面容异常的治疗尚缺乏证据。PGE2升高可引起细胞增殖及血管生成，PHO患者面部皮肤增厚和杵状指/趾的病理表现类似［18］。Shakya等［16］于2018年报道了一个PHO家系在接受6个月依托考昔治疗后，面部褶皱均显著减少，提示COX-2抑制剂可改善PHO患者的皮肤增厚、面容异常。尽管本例患者无关节疼痛表现，但其腕、踝关节肿胀，手足多汗，面部皮肤增厚明显且呈进行性加重，结合已有文献报道，该患者接受COX-2抑制剂依托考昔治疗，用药2个月后患者面部褶皱自觉改善不明显但无明显进展，可能与患者用药时间短有关，且评价面部改变为患者主观评判，缺少客观标准，后续将展开长期随访。PHO患者面部褶皱增多、皮肤增厚的药物疗效仍需要长期随访。

PHO是一种罕见的常染色体遗传病，常染色体隐性2型遗传与SLCO2A1基因突变相关，好发于婴幼儿期和青春期前期男性，随生长发育出现进行性面容改变及双侧手足杵状指/趾。对起病年龄早、既往无肺部疾病的杵状指/趾患者应考虑PHO可能，基因检测能够明确诊断。该病目前尚无治疗指南，PGE2在PHO发病过程中起重要作用，已有报道提示COX-2抑制剂能够缓解PHO患者关节疼痛及肿胀，并改善面部皮肤褶皱，但其确切效果及其长期疗效仍需要进一步研究。

作者贡献：赵宗璇负责整理资料、文献复习和论文撰写；孙丽颖、陈佳、王棪嫒、陈丹、左庆瑶提供病例及指导诊治；孙丽颖、邓微、田文指导论文撰写及修改。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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