关节过度活动（JH）是指关节的活动范围可以超出正常范围，可分为生理性和病理性。过度活动谱系障碍（HSDs）是与JH相关的一组病症，主要累及肌肉骨骼系统造成关节脱位和疼痛，但也可伴随疲劳、肠胃功能障碍、自主神经障碍等多系统受累表现。目前HSDs的分子基础未知，其诊断主要依赖专业且综合的首次及随访临床评估。需要与HSDs进行鉴别诊断的包括关节过度活动型Ehlers-Danlos综合征（hEDS）、无症状JH等。尽管无症状JH、HSDs和hEDS互不相同，但其形成了一个连续的谱系。由于对HSDs的认识度有限，导致一部分无症状JH的个体被过度诊断、过度治疗，同时一些HSDs患者被长时间误诊、漏诊，给患者及家庭带来不必要的心理和经济负担。由于HSDs引起的症状常累及多系统且临床异质性较大，由主管医生负责的多学科团队诊疗模式是首选的疾病管理模式。除传统临床治疗之外，康复、心理和营养科的支持可帮助患者更好地回归生活。此外，患者宣教和自我管理也具有重要意义。本文旨在综述HSDs的诊疗与研究进展，提高国内医生对HSDs的认识，为中国建立并完善HSDs的多学科团队诊疗体系贡献一份力量。

1关节过度活动

关节过度活动（joint hypermobility, JH）是指关节的活动范围可以超出正常范围，可导致相关症状或不适，也可不引发任何症状或不适。JH是描述性术语，而非一个具体的诊断［1］。与之相关但并不完全相同的概念包括关节松弛和功能性关节不稳定。关节松弛是指辅助运动时关节的被动活动超过正常范围；功能性关节不稳定是指主观感受到关节缺乏稳定性［1-2］。JH、关节松弛和功能性关节不稳定可同时存在，也可独立存在［1］。根据受累部位的不同，JH通常可分为以下4种类型：全身性JH（generalized JH, GJH）、局限性JH（localized JH, LJH）、外周性JH（peripheral JH, PJH）和历史性JH（historical JH, HJH）［1］。

GJH是指在四肢和中轴骨中5个关节以上同时存在过度活动［1］。GJH并不罕见，在不同的评估方法下，GJH的发生率可能高达2%～57%，且受到年龄、性别、种族等多种因素的影响［3］。相比于年长人群，儿童和青少年中GJH的发生率更高，在3～19岁的儿童和青少年中，有4%～11%的个体表现出GJH［4］。

最常用于评估GJH的方法是Beighton分数［1,5］。Beighton分数（表1）总共为9分，除了手掌触碰地面外，左侧和右侧各自计分。传统上，得分大于或等于5分表示个体具有GJH。然而，由于关节活动度通常随着年龄增长而逐渐减小，因此，目前一些研究建议根据年龄设定不同的分数标准，在成年人中将分数调整为4分，在5岁到骨骼成熟之前的儿童和青少年中将分数调整为6分［6-7］。

除年龄因素外，外伤等因素也可能造成目前评估分数不能准确反映JH情况。这时可以采用“五点问卷”进行替代性快速评估（表2）［8］。当对两个或以上的问题回答“是”可能提示JH。

2过度活动谱系障碍

2.1概述

过度活动谱系障碍（hypermobility spectrum disorder,HSDs）是一个在2017年提出的新概念，用来描述与JH相关的一系列疾病，发病率尚无明确数据［1］。HSDs与JH、GJH是不同的概念。GJH是JH的一种，两者都为描述性术语。而HSDs是一种诊断，HSDs患者通常表现出JH，同时也可能伴随其他系统的受累。但与其他综合征相比，HSDs的表型谱相对较窄，主要累及骨骼肌肉系统，如关节不稳定、易受伤、疼痛等，或只累及消化系统等有限的某几个系统［1］。根据过度活动累及部位，HSDs可被分为4类：全身性HSDs、外周性HSDs、局限性HSDs和历史性HSDs［1］。目前针对HSDs的研究尚处于起步阶段，并未特别区分不同分类，也并未探讨不同分类间的区别或联系。但分析目前的研究内容，以全身性HSDs为主要研究对象。

表 1评估全身性关节过度活动（GJH)的Beighton分数

Tab.1Beighton scale to evaluate generalized joint hypermobility

(GJH)

评估项目　　左侧　　右侧

小指被动背屈90°以上　　/1分　　/1分

拇指可被动触碰前臂屈侧　　/1分　　/1分

肘关节过度伸展超过10°　　/1分　　/1分

膝关节过度伸展超过10°　　/1分　　/1分

膝关节保持伸直，躯干向前弯曲，手掌可

触碰地面　　/1分

总分　　/9分

表 2评估JH的五点问卷

Tab.2Five-point questionnaire to evaluate JH

问题　　是/否

您现在或曾经是否可以在膝关节不弯曲的情况下把双手平放在地面上？　　

您现在或曾经是否可以使拇指触碰前臂？　　

您在儿时是否会通过把自己的身体扭曲成奇怪的形状来逗笑朋友，或者会做劈叉动作吗？　　

您在儿童或青少年期是否经历过多次肩关节或膝关节脱位？　　

您认为自己存在关节过度活动吗？　　

共有个问题的回答为“是”。

2.2遗传基础

HSDs的遗传模式及分子基础尚不清楚。虽然目前临床经验提示HSDs可能为散发或常染色体显性遗传，但也可能在家族中符合隐性或X连锁分离，或者是多因素、多基因共同影响［1］。学者们对于JH的分子基础探索从未停止。常见的观点认为HSDs的发生与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）特别是胶原蛋白相关改变相关，如HSDs患者的MMP1、MMP3等ECM相关基因表达及腱蛋白-X的血清水平与平均人群存在差异［9-10］。若小鼠缺乏富含亮氨酸的小蛋白聚糖家族中某些蛋白聚糖，则可能会表现出严重关节松弛［11］。而与叶酸状态相关的ECM改变也可能引起结缔组织不稳定从而带来JH［12］。通过声弹性成像技术对腓肠肌-跟腱复合体的研究发现，与对照组相比，HSDs患者在肌腱交界处、跟腱中部和跟腱远端的应变比显著降低，这可能与结缔组织异常和肌肉无力有关［13］。对于关节过度活动型Ehlers-Danlos综合征（hypermobile Ehlers-Danlos syndrome，hEDS）和HSDs患者的皮肤成纤维细胞的研究，观察到ECM的紊乱及α-平滑肌肌动蛋白的存在，提示hEDS和HSDs的分子基础可能与纤维细胞向肌成纤维细胞的转变相关，而ILK介导的αvβ3整合素通路向Snail1/Slug发出信号以调控这种转变［14］。另一些研究提示某些PIEZO2基因的变异可能导致PIEZO2功能降低，可能导致JH［15］。TPSAB1拷贝数增加引起的遗传性α-类胰蛋白酶血症是一种常见人群特征，其与肥大细胞介质释放、JH和脊柱侧凸等有关，而在HSDs患者中遗传性α-类胰蛋白酶水平与吞咽困难和乳牙滞留有关［16］。

3过度活动谱系障碍的诊断与鉴别诊断

3.1诊断

HSDs的诊断主要通过临床体格检查，包括综合评估关节活动度、个人史、家族史，以及排除其他可导致JH和疼痛的疾病［17］。目前尚未确立国际公认、明确的诊断标准，HSDs的诊断主要依赖临床医生的判断。

由于儿童的关节活动度发生率相对较高，很难区分儿童JH为生理特征还是病理表现。因此，对于儿童GJH及HSDs应行动态评估及诊断［7］。这一评估不仅关注儿童JH情况，还要结合相关合并症，如骨骼肌肉病、皮肤病、功能性胃肠病、自主神经功能障碍等［7］。

3.2鉴别诊断

3.2.1关节过度活动型Ehlers-Danlos综合征

EDS是一组具有临床和遗传异质性的结缔组织疾病，主要表现为关节过度活动、皮肤过度伸展和组织脆弱。目前EDS共分为14个亚型，除hEDS外，其他13个亚型的遗传基础已知，共有20个基因与之相关［18］。hEDS的诊断主要通过临床评估进行，主要包括GJH、更广泛的结缔组织疾病的全身表现，且排除包括其他亚型EDS在内的其他诊断［19］。

曾有观点认为存在GJH的患者即患有关节过度活动综合征（JH syndrome，JHS），且JHS与hEDS为同一种疾病。但2017年JHS术语被废止，且对于HSDs的定义和hEDS的诊断标准进行调整，引入“谱系”的概念，从而在无症状的JH、HSDs和hEDS之间形成了一个连续谱系。一些患者曾经满足hEDS的诊断标准，但不再符合目前的hEDS诊断标准，现在会被诊断HSDs［1］。

3.2.2无症状的关节过度活动（健康人群）

JH也可出现于健康人群中，属于生理特征。舞蹈、杂技表演者及体操运动员中较常观察到GJH。这些职业群体对关节活动有着良好的控制能力，也无需要引起医学注意的病理性症状。

因此，HSDs的诊断需要有经验的临床医生、遗传学家进行综合、详细的评估，进行鉴别诊断。特别是要避免将生理性过度活动诊断为某种与JH相关的疾病，带来不必要的医疗干预和心理负担。

3.2.3其他疾病

GJH也可能与多种疾病相关，如肌肉骨骼组织的炎症性或退行性疾病、甲状腺功能减退症、营养不良等［1］。常见的遗传性疾病包括EDS、成骨不全症、马凡综合征、CAH-X综合征、歌舞伎综合征等。这些疾病有相应的临床或分子诊断方法，一般可通过除JH外的其他临床表现进行鉴别诊断。

4过度活动谱系障碍常见临床表现及疾病管理

HSDs的临床表现和疾病管理方案与hEDS有许多相似之处。这是由于HSDs和hEDS尽管在临床诊断上有所不同，但被视为相关连续谱系。事实上，许多研究项目也同时纳入HSDs和hEDS患者。HSDs的骨骼肌肉系统临床表现具有突出的特征，如反复关节（半）脱位、关节不稳定、疼痛等［2］。然而也不应忽视与其相关的其他系统受累。HSDs常见的骨骼肌肉系统外临床表现可涉及疼痛和疲劳，自主神经功能、胃肠功能、盆腔和膀胱功能、神经发育障碍，心理健康问题，以及肥大细胞活化综合征带来的全身表现等［1,3,20-24］。其中，自主神经紊乱、JH、焦虑、功能性胃肠病、疼痛、肥大细胞活化综合征之间可能存在相互关系，但是具体机制仍未阐明［25-26］。

对于HSDs的疾病管理以对症处理为主［27］。由于HSDs引起的症状涉及全身多系统且个体间差异较大，由主管医生负责的多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）诊疗模式是首选的疾病诊断与管理模式。根据患者的具体情况，MDT成员可包含骨科医生、康复科医生及康复师、神经内科医生、心内科医生、消化科医生、精神心理科医生、风湿免疫科医生、儿科医生、遗传学家、护理团队等。除传统临床治疗之外，康复、心理和营养科的支持可帮助患者回归正常生活。此外，患者教育和自我管理也不容忽视［4,27］。

4.1骨骼肌肉系统表现及管理原则

HSDs在骨骼肌肉系统的表现比较突出，且主要与JH相关，包括关节不稳定带来的反复（半）脱位、疼痛、软组织损伤、早发性关节炎、本体感觉紊乱等，也可观察到扁平足、脊柱侧凸等特征。包括物理治疗和作业治疗的康复训练是首选，并推荐在所有相关患者中进行［27］，详见4.6康复训练及支持原则。

4.2疼痛及管理原则

广泛的慢性疼痛是HSDs患者常见的临床症状且可造成生活质量显著下降。疼痛在儿童时期即可能出现且可能需要医学干预，如中度的踝关节疼痛和中重度的背部疼痛［28］。

疼痛可累及骨骼肌肉系统，常见于膝、髋、肩关节，以及背部、颈部和颞颌关节［3,21］。这可能与关节松弛、不稳定及肌肉量和力量下降有关［22］。而慢性疼痛还可能导致疼痛的增强和中枢敏感，这可能被诊断为纤维肌痛综合征［3］。对于骨骼肌肉系统疼痛可通过MDT诊疗模式进行疼痛管理。治疗方式可包括药物治疗，如非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、认知行为疗法、物理和作业治疗及合理的护具使用等［3,27］。此外，还应关注慢性疼痛是否引起焦虑和抑郁。

近年来越来越多的研究表明头颈部疼痛与HSDs有一定关联。曾有队列研究发现超过半数的HSDs患者存在头颈部不适，并可能同时存在偏头痛和脊柱病变，相关症状可通过颈椎小关节内侧支阻滞或射频消融手术治疗来缓解［29］。偏头痛发生率在JH的女性和青少年患者中显著升高［30-31］。对于头痛的治疗，应积极寻找原因，并针对原因进行治疗［3］。

4.3疲劳及管理原则

疲劳也是常见于HSDs患者的症状［21,32］。有研究指出，可能加剧疲劳的因素包括JH的自我感知程度、直立性头晕、社交活动、体力活动强度及疾病的诊断与管理方式［33］。然而疲劳并非特异性表现，因此在如何缓解疲劳方面，应首先寻找引起疲劳的原因，并针对原因进行干预。常见的引起疲劳原因包括铁元素缺乏、甲状腺功能减退等代谢异常、心理压力过大、失眠、不良生活习惯、药物副作用等。在排除以上原因之后，对于疲劳的治疗主要关于HSDs患者可能出现疼痛、睡眠障碍、自主神经功能障碍等，并进行个体化检测和干预［27］。

4.4自主神经紊乱及管理原则

目前普遍认为自主神经紊乱，尤其是心血管系统自主神经紊乱，在HSDs中是常见的。在心血管系统自主神经紊乱中，最常见的是体位性心动过速综合征（postural tachycardia syndrome, POTS）。POTS是指在无体位性低血压的情况下，从卧位到站位心率大幅增加且出现头晕、心悸、视物模糊等症状，患者可能出现晕厥或先兆晕厥［34］。POTS常见于青少年女性，并导致生活质量下降，而在HSDs/hEDS群体中发生率更高、导致生活质量下降更明显［34-35］。POTS的发病可能与感染、创伤、手术或压力等事件有关，其与HSDs/hEDS的关联仍需进一步研究［25］。POTS的治疗首选非药物治疗，包括避免诱因、穿戴压缩服、康复训练，以及增加饮用水和盐的摄入等［3,34］。此外，优化营养管理策略，例如调整饮食结构、添加补充剂，还可改善自主神经紊乱相关的胃肠道症状［36］。

4.5消化系统表现及管理原则

HSDs患者常出现消化系统表现，接近半数及以上的患者表现出腹痛、恶心、腹胀、便秘和腹泻等［37-38］。大规模队列研究还发现HSDs/hEDS患者有更高的比例出现功能性肠胃病和肠易激综合征［39-40］。虽然其机制尚未阐明，但这可能与HSDs患者的结缔组织松弛导致的结构与功能改变有关，如内脏下垂、动力障碍、内脏过度敏感等［38,41］。此外，由于HSDs患者更有可能出现自主神经功能紊乱、焦虑或抑郁等心理症状，以及进食障碍，常使用止痛药等药物，因此应关注这些非消化系统相关因素可能对消化系统产生影响［38,42］。此外，越来越多的研究关注HSDs/hEDS与肠-脑轴障碍、炎症性肠病之间的潜在关联，然而这一关联尚需进一步深入研究以证实［37-38,42］。

4.6康复训练及支持原则

康复训练可分为物理治疗和作业治疗等，可提高关节稳定性、增强力量、改善本体感觉，且合理的护具使用也被证明在儿童和成人HSDs患者中有效［3-4,27,43］。除改善骨骼肌肉系统的关节不稳定及疼痛等症状之外，个体化、具有针对性的康复训练在改善POTS相关症状中也起到重要作用［44-46］。此外，考虑到HSDs为慢性疾病，可能需要长期进行康复治疗。推荐进行以患者为中心且基于MDT协作的管理方式［43］。此外，家庭康复治疗具有提高训练频率、减少路途奔波等优势，功能改善显著［47］。

4.7营养状态及支持原则

在疾病管理方面，除针对症状进行处理外，还应关注患者的营养状态。个性化的营养支持策略可包括优化饮食结构和添加口服营养补充剂，部分患者可能需要考虑管饲支持或肠外营养支持［37,42］。应当在经过客观专业的评估后才能做出这些决策，同时应避免潜在的医疗风险［42］。

4.8心理健康及支持原则

抑郁和焦虑在HSDs患者中也是常见的，并可能与疼痛和胃肠道症状相关［26,48］。另外，近年来也有证据提示HSDs/hEDS与注意力缺陷多动障碍、自闭症的发生可能存在一定关联［49-51］。部分HSDs患者可能出现心理问题，但无法将全部症状均归结于心理原因，这反而增加患者的心理压力，导致生活质量下降［52］。

心理咨询与治疗包括认知行为疗法、辩证行为疗法等，并且不仅可针对焦虑或抑郁，还可作为MDT诊疗的一部分辅助疼痛、POTS等管理［53］。

4.9患者教育

HSDs作为一种慢性疾病，患者教育与自我管理在疾病的长期管理中发挥重要作用。患者教育可帮助患者及家庭了解和理解HSDs，这不仅可减少恐惧和焦虑，还可帮助患者及家庭更好地找到触发因素及应对策略，使得患者积极参与到疾病管理中［52,54］。特别是对于出现关节不稳定、POTS等症状的患者，积极的自我管理可有效预防外伤。

5结语

HSDs是近年新提出的概念，人们对其认识度普遍不足。HSDs患者的症状较多样，如关节脱位、POTS、功能性肠胃病等，首诊科室常见于骨科、康复科、神经内科、心内科、消化科等。此外，部分患者因怀疑患有与JH相关的遗传疾病而前往遗传门诊寻求诊断。因此，提高医疗人员和社会各界对HSDs的认知度是必要而紧迫的。这不仅可以早期识别HSDs患者，减少长期误诊、漏诊带来的心理负担及治疗延迟，还可防止无症状JH人群被过度诊断、过度治疗。虽然HSDs引起的关节脱位、疼痛、疲劳、自主神经紊乱等症状通常不会直接导致生命危险，但严重影响生活质量。HSDs的诊断与管理首选主管医生负责的MDT模式。而患者教育及自我管理可进一步提升疾病长期管理的可行性与效果。同时，也期待针对HSDs的分子基础研究取得突破，早日研发出有针对性的治疗方法，缓解患者症状、提高生活质量。

作者贡献：徐可欣和李国壮共同参与综述选题、文献检索；徐可欣撰写论文；李国壮、吴南修改论文；吴志宏、仉建国、吴南共同指导和审核论文；吴南、仉建国提供基金支持。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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