Blau综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征为肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮炎三联征。患者通常表现出多系统受累，包括眼部、皮肤和骨骼异常。Blau综合征发病率极低，全球范围内儿童中的患病率不到百万分之一。本次多学科会诊为一例21岁的青年女性患者，病程始于儿童时期，表现为患者多关节肿痛、皮肤病变、眼睑分泌物增多，确诊为葡葡膜炎，并伴高血压和动脉异常等。患者自6岁开始接受激素治疗，并尝试了多种药物治疗，在改善关节肿痛和眼部症状方面有一定疗效。通过罕见病多学科会诊，以明确患者的分子诊断、多系统评估、治疗方案的选择与制订。同时通过本病例的报道，提高临床医师对Blau综合征诊断和综合治疗策略的认知，从而提高罕见病的管理和治疗水平。

1病例简介

患者女性，21岁，因“发现关节肿物19年，双眼红、痒及分泌物增多4年”于2022年6月20日到北京协和医院（以下简称“我院”）骨科就诊，2022年7月7日进行罕见病多学科病例讨论。

1.1现病史

1.1.1多发肿物

患者全身多处关节出现肿物。2003年4月，患者左足背输液针孔处出现囊肿，约1 cm×1 cm，质软，有波动感，不伴皮肤红肿，未予诊治；1年期间左足背囊肿逐渐变大。2004年10月，患者双踝左右侧各出现一小肿物，性质同前；1个月后右手腕及桡骨小头前方各出现一小肿物，发热时关节肿胀明显。2006年6月，患者于北京儿童医院行左足背囊肿活检，病理报告提示“滑膜组织及肉芽肿病变”。2015年3月，患者因颈后肿物于我院整形美容外科就诊，查体可触及1.5 cm×2 cm椭圆形肿物，质硬边界清，可活动，无破溃，局部麻醉行肿物切除术，病理诊断为钙化上皮瘤(图1)。2022年6月，患者因“左侧胸骨略突起，无明显压痛”于我院就诊，胸部CT示胸骨后方、胸腺上方软组织密度占位。患者自述2021年12月注射阿达木单抗后肿物明显缩小。

图 1患者颈部肿物切口伤疤及肿物大体照

Fig.1Inincision scar of the patient and the general

picture of the mass

A.红圈示患者颈部肿物切口伤疤；B.肿物大体照片，肉眼检查：灰粉结节一枚，大小2.3 cm×1.5 cm×1.2 cm，表面被包膜，光滑，切面灰粉、实性、质稍硬

1.1.2眼科症状

2018年5月，患者出现双眼发红、发痒、分泌物增多，于北京安贞医院检查诊断为葡萄膜炎。2019年9月，我院眼科超声波检查提示：双眼玻璃体轻度混浊，双眼视盘轻度隆起。2021年12月，患者于北京安贞医院眼科随诊，小渗出，炎症缓慢进展，给予妥布霉素地塞米松眼膏治疗；眼部炎症反复发作，表现为畏光或眼前黑点，用药好转后停药；医生建议使用免疫抑制剂。2022年6月，我院查体双眼结膜无充血，角膜清，右眼下方小片云翳，前房常深，Tyn（-），Cell（-），右眼晶状体后囊下小片状混浊，左眼晶状体清；双眼玻璃体轻尘混0.5+；眼底未见明显异常。前节：双眼角膜透明，角膜清亮，房闪（-），KP（-），光反射好，小瞳眼底（-）；双眼玻璃体混浊，无活动性炎症。

1.1.3心血管症状

患者于2016年4月首次就诊，当时因不明原因的心脏症状而入院，经北京安贞医院动态心电图检查，显示出窦性心律，但伴随着偶发的房性期前收缩，以及ST段动态改变＜0.1 mV;于2019年8月再次在安贞医院进行超声心动图检查，结果示二尖瓣和三尖瓣反流，程度均为轻度。2021年3月，患者于我院进行超声心动图检查，未发现明显的心脏结构和功能异常，但多导联心电图提示存在窦性心律不齐。同年4月，患者再次接受北京安贞医院的动态血压监测，结果显示全程血压维持在123/64 mm Hg。2021年5月至12月，患者自述出现无明显诱因的头晕和眩晕症状，伴随着高血压（140～150 mm Hg）、低血压（80～90 mm Hg）、心率（72～85次/分）的波动，以及偶尔劳累后恶心和行走后小腿酸痛的症状。2021年11月，患者外院腹部CT检查，结果显示腹主动脉内形成斑块。2021年12月，我院超声心动图检查示主动脉瓣轻度增厚，颈动脉彩超检查示双颈总动脉管壁弥漫增厚，符合大动脉炎的表现。椎动脉彩超未发现明显异常，但肾动脉彩超显示双肾内动脉血流频谱符合狭窄下游改变，同时腹主动脉超声证实腹主动脉斑块形成。此外，胸部CT检查发现双肺小结节，其中较大者的直径为5 mm×4 mm，同时右下肺显示局限性肺气肿。最后，2022年6月于我院进行了双肾输尿管膀胱彩超检查，结果显示双肾体积偏大，而头颅MRI平扫未发现明显异常。

1.1.4用药经过

患者详细用药经过见表1。

1.2既往史、个人史、家族史

产检发现脐带绕颈两周，足月剖宫产，生长发育、精神及运动能力与同龄儿童无明显差异。

既往史：患者对花粉、多价霉菌素过敏。哮喘、过敏性鼻炎病史。腺样体切除术史。右卵巢囊肿，盆腔少量积液。患者自述2015年起双手静止时轻抖，近年加重。

个人史：计划免疫：除脊髓灰质炎三价混合疫苗未复种，其余规律接种。2019—2022年：接种九价HPV疫苗。2019年11月15日接种脑膜炎球菌ACWY疫苗。2021—2022年：接种新冠疫苗。

基因检测：2014年6月于香港大学基因检测发现NOD2基因的杂合突变，之前无报道，母亲未检出此突变；2014年9月于我院儿科行家系基因检测，发现NOD2基因同一个位点杂合突变，证实为de novo突变。

家族史：父亲的姑妈有双侧手腕肿物史（15～45岁，45岁后消失），可抽出黄色不透明液体，无眼科及皮肤疾病。

1.3查体

身高155 cm，体重53 kg，体重指数22.05 kg/m2。查体可见患者手踝、脚踝处多发关节肿物（图2）。

表 1患者用药经过

Tab.1Patient's medication history

时间　　用药情况　　效果

2006年8月至2009年6月　　泼尼松+甲氨蝶呤+来氟米特片/环孢素软胶囊/雷公藤/柳氮磺胺吡啶　　

2009年6月至2010年8月　　减停激素+甲氨蝶呤　　

2010年8月至2011年4月　　硫酸羟氯喹片　　

2011年4月至2011年8月　　停用一切治疗　　

2011年8月至2012年3月　　注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白+甲氨蝶呤　　可使炎症指标下降，关节囊肿减小，关节痛次数减少

2012年3月至2012年9月　　甲氨蝶呤　　

2012年12月至2013年3月　　注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白+甲氨蝶呤　　

2013年8月至2015年5月　　泼尼松10 mg qd+甲氨蝶呤　　治疗可使关节囊肿变小，不适感减轻，红细胞沉降率有所下降

2013—2014年　　2周1次脚踝穿刺，抽出淡黄色积液、注射泼尼松+甲氨蝶呤或仅泼尼松　　注射后手腕/手指肿，晨僵，炎症因子控制不佳，脚踝几周内再次肿胀

2015年7月至2015年8月　　停用一切治疗　　

2015年8月至2015年10月　　泼尼松 10 mg qd　　

2015年10至2016年1月　　泼尼松 12.5 mg qd　　

2016年1月至2021年12月　　泼尼松 10 mg qd　　

2021年12月至2022年6月　　泼尼松 10 mg qd + 阿达木单抗40 mg，q2W，皮下注射。　　

2022年6月至2022年7月　　泼尼松 10 mg qd；甲氨蝶呤 10 mg qW每周五+叶酸1片qW 每周六；阿达木单抗40 mg q2W；另每日服用钙+维生素D、鱼油

图 2患者手踝、脚踝处多发关节肿物

Fig.2The patient's joint mass at the hand, ankle

A~D.2007年6月患者多处肿物图片；E~H.2022年6月患者多处肿物图片，图中红圈示关节肿物

1.4实验室检查

2022年5月：红细胞3.79×1012/L↓，红细胞平均血红蛋白量33.8 pg↑，红细胞平均血红蛋白浓度354 g/L↑；免疫球蛋白M 2.07 g/L↑，补体组分C4 0.10 g/L↓；簇分化抗原56%↓。C反应蛋白＜1 mg/L，红细胞沉降率2 mm/h。2022年6月：淋巴细胞百分比48.7%↑，中性粒细胞比例 41.3%↓，中性粒细胞绝对值1.96×109/L，红细胞平均体积101 fL↑，红细胞平均血红蛋白量34 pg↑，红细胞分布宽度46.5 fL↑；总胆红素4.7 μmol/L ↓，血磷1.48 mmol/L ↑，脂蛋白（a）350 mg/L↑；25-羟维生素D 32.3 ng/mL；红细胞沉降率9 mm/h。

1.5影像学检查

胸部CT：胸骨后方、胸腺上方软组织密度占位；体表肿物超声检查：右腋下腺体样回声，副乳可能；眼科超声波检查提示：双眼玻璃体轻度混浊，双眼视盘轻度隆起；超声心动：二尖瓣反流（轻度），三尖瓣反流（轻度）；电脑多导联心电图：窦性心律不齐。

2多学科病例讨论

2.1核医学科霍力

建议患者于核医学科就诊，可根据临床需要，考虑18F-FDG PET/CT协助评估大血管血管炎的病变范围；同时也可协助评估肉芽肿性炎症病变的范围。

2.2超声医学科吕珂

关节囊滑膜未见增厚，肌腱腱鞘炎症囊肿，有文献提示超声血流信号和疾病活动度有相关性，监测有意义。

2.3儿科王薇、骨科赵森

2008年12月仅采集患儿血样。魏珉教授随访过程中，认定该患者是典型的Blau综合征，应用2008年12月留存的血样进行反向测序，检测50个正常人，未检测到该位点，基本诊断。2014年6月，香港大学：在患儿NOD2基因发现变异: c.1471A＞T(p.M491L)，母亲NOD2基因未见此变异，评级为意义未明变异；2014年9月，为证实该点的真实存在及来源，2014年重新取全家血样测序。我院儿科在家系中验证NOD2基因变异为新生变异，评级为可能致病性变异；2022年6月，经我院骨骼畸形遗传门诊团队重分析，基于表型的基因优化排序，结合近年来同一突变报道证据、突变热点区域分析及热点功能域生物学机制［1］，将患者NOD2基因发现变异评级为致病性变异。NOD2（NM_022162）c.1471A＞T(p.M491L) 致病性变异。系统性重分析可提高罕见病患者诊断率，这离不开知识库的更新、自动化重分析流程的建立等。

2.4眼科睢瑞芳

Blau综合征可引起前、后葡萄膜炎，若出现角膜带状变性则会对视力产生较大影响。患者症状较轻，2018年曾出现视盘水肿，目前已好转，且无粘连、白内障或角膜带状变性等表现，视力、视神经、黄斑等基本正常。唯一阳性表现为玻璃体混浊。视盘前方玻璃体混浊，提示玻璃体曾出现过炎症。日后需关注后葡萄膜炎，若出现黄斑水肿、视乳头水肿等则提示疾病进展。如果有前葡萄膜炎，需要激素滴眼剂、全身激素治疗。目前眼部无明显活动性炎症表现，可维持现有治疗。

2.5皮肤科王涛

Blau综合征的皮疹出现一般较早，多在1～2岁出现，影响70%～90%的患者。表现为鳞屑性红色或肤色丘疹、斑块，自躯干逐渐累及颜面、四肢，久之，颜色变棕褐色，“泥”样，不疼，偶痒。少数患儿有寻常型鱼鳞病、苔藓样糠疹、双腿溃疡等表现。皮损5年内可自行消退，部分持续加重。皮损组织病理：真皮类上皮细胞肉芽肿样改变，真皮内见多核巨细胞浸润。眼部损害临床表现多样，早期可仅表现为角膜云翳、角膜充血，典型病变是出现反复发作的肉芽肿性葡萄膜炎，多为双侧发病，可主诉眼痛、畏光、视力模糊，发生全葡萄膜炎时可见特征性多灶性脉络膜浸润，视神经受累时可见视盘苍白，视乳头周围结节。眼部存在反复的炎症刺激可进一步导致虹膜后粘连、继发性青光眼，并发性白内障，甚至视网膜脱离等并发症，造成严重的视力损害。

Blau综合征患者的实验室检查常无特异性，可通过皮肤、滑膜或结膜活检确诊。组织病理学显示滑膜增生，伴非干酪样改变的巨细胞肉芽肿；皮肤真皮内和结膜内可发现非干酪性肉芽肿，具有特征意义。与滑膜活检相比，皮肤活检的组织病理可能更具有诊断价值，约90%以上的患儿通过皮肤活检确诊。此外，遗传学检测，尤其是NOD2基因分析对诊断具有重要意义。

Blau综合征目前尚缺乏特异治疗方法，低剂量糖皮质激素控制葡萄膜炎及关节症状，急性期需大剂量糖皮质激素，治疗效果不佳可考虑沙利度胺、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗及依那西普）。此外，本例患者手部多毛区与此病无关，考虑为先天性毛表皮痣。如果出现相应的皮肤表现可使用激素治疗。

2.6儿科马明圣

Blau综合征在我院儿科非炎症小体病队列中常见。文献回顾，Blau综合征误诊率较高［2］，以皮疹为首发表现，也可表现关节受累。随着近年认识逐渐提升，除了三联征还有其他表现，如生长发育、发热、循环系统受累等。在循环系统受累（高血压、血管炎）方面，大血管炎可为表现之一。一元论可解释患者发病原因。本例患者的胸骨后肿物是否是肉芽肿，待检查。Blau综合征的治疗可应用激素、多种免疫抑制剂、生物制剂等。儿科宋红梅应用沙利度胺治疗较有经验。本例患者去年加用阿达木单抗后情况较好，建议继续使用阿达木单抗治疗。

2.7整形外科龙笑

本例患者曾于我院行颈后钙化上皮瘤切除术。面容人工智能评估均在正常范围内。右小臂多毛区考虑多毛痣，左侧胸骨隆起暂无阳性发现。下一步可考虑右侧副乳切除手术。

2.8风湿免疫科沈敏

日常接诊Blau综合征成人患者多已失明，本例患者目前状况良好，得益于儿科的早诊断、早治疗。Blau综合征为常染色体显性遗传，发病早（＜5岁），成人发病不少见。同为NOD2基因变异，需与克罗恩病、要氏综合征相鉴别［1］。关节炎、葡萄膜炎和皮炎三联征并不一定全部出现。对称性多关节炎可呈沼泽样外观，可出现中间葡萄膜炎或全葡萄膜炎，典型鱼鳞病皮疹约90%。Blau综合征也可表现出高血压和血管病变。可应用生物免疫抑制剂治疗，阿达木单抗有效率较高；托珠单抗或许可用于具有发热、淋巴结肿大、肝脾肿大的患者。对于本例患者，目前情况较稳定，建议继续阿达木单抗+甲氨蝶呤治疗。患者已成年，可于风湿免疫科随访。

2.9中医科宣磊

21岁女性，Blau综合征，幼年起病，多发关节炎症，局部可见肿胀、肿物包块（中医称“痰核”），关节肿胀局部自觉发热感。舌质红暗，苔黄厚腻明显，因本人日常喜食油腻辛辣食物。中医认为患者本病属于明确的“湿热痹阻、肝肾不足”证。患者血压偏高，眼部黄色分泌物增多，白带偏多，符合病证表现。日常需要改善健康生活方式，保证清淡饮食，避免甜腻辛辣食物，在炎症活动期，建议加用中成药湿热痹颗粒或中药汤药治疗，继续C反应蛋白等指标的控制。湿热痹颗粒常用于类风湿关节炎的炎症活动期，缓解关节肿胀热痛。

3多学科讨论后处理

本例患者药物治疗史较复杂，希望用其他药物代替激素以减轻副作用，但效果不佳。加用生物制剂后目前状况良好。建议患者检测血压，完善血管相关评估，即使病情平稳也应建立长期随访意识。

4最终诊断

Blau综合征（NOD2基因新发致病性杂合突变）。

5治疗及随访

现用药为醋酸泼尼松，5 mg，每两天一次；阿达木单抗，40 mg，每两周一次，最近出现皮疹，瘙痒难耐，近期哮喘复发。

6讨论

患者为21岁青年女性，主诉为发现关节肿物19年，双眼红、痒及分泌物增多4年。患者自2003年（2岁左右）开始多关节肿胀、疼痛，先后累及足、踝、肘、腕等关节，外观凹凸不平，伴晨僵。曾经做过关节滑膜活检病理：系滑膜组织及肉芽肿病变。2007年间断发热3～4次，发热关节肿胀明显，此后发热不突出。2014年香港大学深圳医院与我院基因检测：NOD2基因de novo杂合突变（c.1471A＞T,p.Met491Leu）。2018年（18岁）开始出现双眼发红、发痒、分泌物增多，眼科诊断葡萄膜炎，此后间断加重、缓解，间断滴眼药好转。视力正常。2021年（20岁）无诱因头晕眼花，测血压发现升高，150+/70～80 mm Hg，观察1个月后血压恢复正常，此后至今1年的时间自我监测血压正常，110~120/70～80 mm Hg。在发现血压升高的同时，为高血压查因，2021年12月我院检查：血管彩超示双侧颈总动脉管壁弥漫性增厚，符合三尖瓣闭锁；腹主动脉斑块形成；双肾动脉血流频谱符合狭窄下游改变；椎动脉未见异常。2022年7月1日，我院胸部大血管常规动态MRI检查未见明显异常；胸骨后方斑片影，未退化胸腺不除外；超声心动图、腹部超声未见明显异常。患者6岁开始使用激素治疗，先后用过甲氨蝶呤、羟氯喹、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，关节腔穿刺注射（激素+甲氨蝶呤），自觉关节囊肿样外观改善不明显，但是关节整体活动不受影响。现治疗方案：泼尼松每日2片，甲氨蝶呤每周2片，阿达木单抗隔周一次皮下注射，每次40 mg。自觉眼部病变正常，不需滴眼药，关节凹凸不平外观和肿胀疼痛明显改善。

本例患者关节特点很明显，主要为关节囊肿、呈沼泽样改变、骨质未破坏。回顾病史：儿时囊肿明显，按照关节炎治疗效果不佳，由北京儿童医院转诊至我院。儿童时期皮肤粗糙，激素治疗前红细胞沉降率较高。更换多种药物组合治疗，激素效果最好。2014年行基因检测确诊。本例患者的激素治疗抑制了疾病的进展，应注意随诊眼科疾病，大动脉炎症需要持续监测对症治疗，阿达木单抗可继续使用，随诊评估激素是否可减量。

7专家点评

儿科魏珉、全科医学科曾学军

Blau综合征以肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎、皮炎三联征为特征。发病率极低，全世界儿童中患病率不到百万分之一［3］。Blau综合征的全身表现可包括葡萄膜炎、虹膜炎、黄斑囊状水肿、视盘水肿等眼部异常，肉芽肿性皮炎、间歇性全身红斑丘疹、皮肤溃疡、手腕/踝关节囊肿等皮肤异常，肉芽肿性滑膜炎、肉芽肿性关节炎、滑膜囊肿、关节肿胀、关节挛缩、手指/足趾屈曲挛缩等骨骼异常，多在20岁前发病，对间歇性低剂量类固醇治疗有良好的反应。

Blau综合征于1985年被首次报道［4］，1990年被正式命名，1996年其致病基因被定位于16p12.1［5］。NOD2基因编码的蛋白在免疫系统中起着重要作用。NOD2基因在不同区域的变异可导致不同的分子机制［6］，分别引起克罗恩病、Blau综合征等。NOD2是一种细胞内病原体识别受体，当与壁二肽结合后，NOD2激活核转录因子-κB途径［7］，导致促炎细胞因子的上调［8］。本次多学科会诊患者的NOD2突变也在国外Blau综合征的病例中报道过［9］。Blau综合征的临床表现通常在患者4岁之前出现。在一些情况下，皮肤症状会自发缓解，但关节和眼部症状呈进行性发展，导致严重并发症，如关节挛缩和失明。

国内外关于Blau综合征的病例报道均对患者特点做出了总结［9-12］。其中2022年发表的针对中国儿童Blau综合征临床特点和治疗分析的全国多中心研究，对来自全国多中心的72例Blau综合征患者进行回顾性分析，结果显示中国Blau综合征患者的临床表现出现的风险由高到低排序为肉芽肿性关节炎、皮疹、眼部受累和发热；主要治疗药物为糖皮质激素和甲氨蝶呤，在此基础上可根据情况加用生物制剂［11］，这与本次病例报道患者的临床表现相符，治疗方式也较为一致。Blau综合征目前尚无特定的治愈性治疗方法，药物治疗包括类固醇、甲氨蝶呤、沙利度胺、阿达木单抗、英夫利昔单抗、托珠单抗等［13］。口服高剂量类固醇可以改善临床表现，但因其严重副作用，特别是在儿童中，治疗难以维持。尽管已报道几种新疗法，包括JAK抑制剂、抗IL-6和抗IL-1疗法，但抗TNF疗法在Blau综合征治疗中起着核心作用。近期一项使用来自Blau综合征患者的外周血和诱导多能干细胞外体研究表明，未经治疗的Blau综合征患者巨噬细胞中的异常细胞因子表达需要IFN-γ刺激，因此，抗TNF治疗可以纠正与Blau综合征相关的异常表现［14］。

作者贡献：研究设计：吴南、仉建国、邱贵兴；文章撰写：李国壮、徐可欣；数据收集与分析及参与多学科病例讨论：赵森、睢瑞芳、王涛、沈敏、曾学军、王薇、马明圣、魏珉、龙笑、吕珂、霍力、宣磊；文章审阅与修改：吴南。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献

［1］Caso F, Galozzi P, Costa L, et al.Autoinflammatory granulomatous diseases: from Blau syndrome and early-onset sarcoidosis to NOD2-mediated disease and Crohn's disease［J］.RMD Open,2015,1(1):e000097.

［2］Ellis JC, Faber BG, Uri IF, et al.Early onset sarcoidosis (Blau syndrome): erosive and often misdiagnosed［J］.Rheumatology (Oxford), 2020,59(5):1179-1180.

［3］Zhong Z, Ding J, Su G, et al. Genetic and clinical features of Blau syndrome among Chinese patients with uveitis［J］.Ophthalmology,2022,129(7):821-828.

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［14］Matsuda T, Kambe N, Takimoto-Ito R, et al.Potential benefits of TNF targeting therapy in Blau syndrome, a NOD2-associated systemic autoinflammatory granulomatosis［J］.Front Immunol,2022,13:895765.