先天性秃发(congenital alopecia) /少毛症(hypotrichosis，HYPT) 是一组罕见的单基因遗传性毛发疾病，主要临床特征为先天性毛发局限或弥漫性缺失、稀少，可伴有特异性毛干形态异常。可出生时发生，也可生后不久发病；可单独发病，也可合并其他组织器官的受累，或作为某种综合征的表现之一。目前已报道有200余种综合征和20余种非综合征形式的先天性秃发/少毛症［1］。该病发病机制复杂，涉及多种致病基因，有多种遗传方式，且临床表现多样，遗传异质性强。该病易误诊为弥漫性斑秃或雄激素性秃发，不恰当的疗法，如系统应用非那雄胺、糖皮质激素或免疫抑制剂，外用米诺地尔等，均不能带来满意疗效［2-3］。本文将以非综合征型先天性秃发/少毛症为主要研究对象，对其临床表现与遗传学研究进展进行综述。先天性秃发/少毛症分型及致病突变见表1。

表 1先天性秃发/少毛症分型及致病突变Δ

Tab.1Congenital alopecia /hypotrichosis classification and pathogenic mutations

疾病名称　　分型　　OMIM　　遗传方式　　突变基因　　定位　　致病突变先天性秃发　　ALUNC　　#203655　　AD　　HRAPL　　#209500　　AD　　HR　　8p21.3　　c.1010G＞A(p.Gly337Asp)

c.1491C＞A(p.Gln498*)

c.2265T＞A(p.Cys755*)

c.2270delC(p.Ser757Phefs*)

c.3038 T＞C(p.Pro1013Leu遗传性单纯少毛症　　HYPT1　　#605389　　AD　　APCDD1　　18p11.22　　c.26T＞G(p.Leu9Arg)　　HYPT2　　#605389　　AD　　CDSN　　6p21.33　　c.520_521insG(p.Ala174fs)

c.598C＞T(p.Gln200*)

c.625C＞T(p.Gln209*)

c.643C＞T(p.Gln215*)

c.731C＞G(p.Tyr239*)　　HYPT11　　#615059　　AD　　SNRPE　　1q32.1　　c.1A＞G(p.Met1?)

c.54+2T＞A

c.144+4A＞C

c.133G＞A(p.Gly45Ser)

c.221T＞C(p.Leu74Pro)　　HYPT12　　#615885　　AD　　RPL21　　13q12.2　　c.95G＞A(p.Arg32Gln)　　HYPT14　　#618275　　AR　　LSS　　21q22　　c.304C＞G(p.Leu102Val)

c.423G＞A(p.Trp141*)

c.530G＞A(p.Arg177Gln)

c.625A＞T(p.Asn209Tyr)

c.706G＞A(p.Val236Met)

c.711C＞G(p.Tyr237*)

c.743T＞C(p.Leu248Pro)

c.812T＞C(p.Ile271Thr)

c.1054G＞A(p.Gly352Arg)

c.1172T＞C(p.Phe391Ser)

c.1196C＞A(p.Ala399Glu)

c.1303C＞T(p.Arg435Cys)

c.1460T＞A(p.Val487Glu)

c.1646C＞T(p.Pro549Leu)

c.1702C＞T(p.Arg568Trp)

c.1885T＞A(p.Trp629Arg)　　HYPT15　　#620177　　AR　　C3ORF52　　3q13.2　　c.34G＞T(p.Glu12*)

c.492T＞A(p.Tyr164*)

c.438_442del TTTTA(p.Thr148Serfs*2)(续表)表 1先天性秃发/少毛症分型及致病突变Δ

疾病名称　　分型　　OMIM　　遗传方式　　突变基因　　定位　　致病突变Marie Unna型遗传性少毛症　　HYPT4　　#146550　　AD　　U2HR　　8p21.3　　c.1A＞T(p.Met1?)

c.2T＞C(p.Met1Thr)

c.14C＞T(p.Thr5Met)

c.74C＞T(p.Pro25Leu)

c.77A＞C(p.Glu26Ala)

c.104A＞G(p*35Trpext*1263)　　HYPT5　　#612841　　AD　　EPS8L3　　1p13.3　　c.22G＞A(p.Ala8Thr)HYPT伴羊毛状发　　HYPT3　　#613981　　AD　　KRT74　　12q13.13　　c.444C＞G(p.Asn148Lys)

c.1444G＞A(p.Asp482Asn)

c.IVS8-1G＞A　　HYPT13　　#615896　　AD　　KRT71　　12q13.13　　c.422T＞G(p.Phe141Cys)　　HYPT7/ARWH2　　#604379　　AR　　LIPH　　3q27.2　　c.454G＞A(p.Gly152Arg)

c.460_461AG＞GA(p.Ser154Asp)

c.530T＞G(p.Leu177Arg)

c.558_559insT(p.Lys187*) 

c.614A＞G(p.His205Arg)

c.619G＞C(p.Asp207His)

c.699C＞G(p.Cys233Trp

c.736T＞A(p.Cys246Ser)

c.742C＞A(p.His248Asn)

c.982+2T＞A(p.Tyr297_Met328del)

c.982+5G＞T(p.Met328Serfs*41)

c.1095-3C＞G(p.Glu366llefs*7)　　HYPT8/ARWH1　　#278150　　AR　　LPAR6/P2RY5　　13q14.2　　c.328-330delATT　　ARWH3　　#616760　　AR　　KRT25　　17q21.2　　c.950T＞C(p.Leu317Pro)念珠状发　　MNLIX　　#158000　　AD　　KRT81　　 12q13.13　　c.1204G＞A(p.Glu402Lys)

c.1237G＞A(p.Glu413Lys)　　　　#158000　　AD　　KRT83　　 12q13.13　　c.811delA(p.Ser271fs)

c.1219G＞A(p.Glu407Lys)

c.1252G＞A(p.Glu418Lys)　　　　#158000　　AD　　KRT86　　 12q13.13　　c.779-790delTTGTCAAGCTGG

(p.Val260-Leu263del)

c.1204G＞A(p.Glu402Lys)

c.1223G＞C(p.Arg408Pro)

c.1289G＞A(p.Arg430Gln)　　HYPT6　　#607903　　AR　　DSG4　　18q12.1　　c.87delG(p.Lys30fs)

c.IVS216+1G＞T

c.373-32_1005+292del

c.385G＞T(p.Ala129Ser)

c.574T＞C(p.Ser192Pro)

c.624delG(p.Met208fs*4)

c.763delT(p.Cys255fs)

c.800C＞G(p.Pro267Arg)

c.837del(p.Glu280Argfs*4)

c.865C＞T(p.Arg289*)

c.1103A＞G(p.Asp323Gly)

c.2355+1G＞A

c.2389C＞T(p.Arg797*)

c.2468G＞A(p.Trp823*)

c.2928del(p.Asp976fs)ALUNC：先天性普秃；APL：伴丘疹性损害的先天性秃发；AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；HYPT：少毛症；HR：少毛；APCDD1：腺瘤性息肉下调1号；CDSN：角膜锁链蛋白；SNRPE：小核核糖核蛋白多肽 E；RPL21：核糖体蛋白 L21；LSS：羊毛甾醇合酶；C3ORF52：染色体3开放阅读框52；U2HR：HR基因上游开放阅读框；EPS8L3：表皮生长因子受体途径底物8样3；KRT：角蛋白；LIPH：脂肪酶H；LPAR6：溶血磷脂酸受体6；DSG4：桥粒芯糖蛋白4; Δ表中HR、LSS、U2HR、LPAR6/P2RY5、LIPH、DSG4基因因为致病突变量众多，此表仅收录了一部分

1非综合征性先天性秃发/少毛症

1.1先天性普秃/伴丘疹性损害的先天性秃发

先天性普秃/伴丘疹性损害的先天性秃发（alopecia universalis congenita/alopecia congenita with papular lesions, ALUNC/APL）是两类典型的先天性秃发疾病，二者的特征性表现均为毛发全部缺失，致病基因同为定位于8p21.3的无毛基因（hairless, HR），均为常染色体隐性遗传。

ALUNC和APL患者均表现为出生时头发正常或稀疏，眉毛和睫毛缺如，出生后一周头发即开始脱落，且不再生，最终表现为头发及眉毛、睫毛、腋毛、阴毛等体毛几乎完全缺乏，头皮活检显示毛囊数量稀少或缺如。ALUNC和APL均不伴有其他外胚层结构异常。除毛发受累外，APL患者多伴有泛发性粟粒样丘疹，常在出生后一年内泛发于面部和四肢，该特征可与ALUNC鉴别。组织病理显示，APL患者的粟粒样丘疹为较小的真皮角化性囊肿，电镜显示该囊肿形态结构类似于毛囊漏斗部/峡部，故APL患者的粟粒样丘疹可能来源于发育不全的毛囊。Zlotogorski等［4］于2002年提出了修订后的APL临床诊断标准，具体如下：①常染色体隐性遗传性脱发，先天无头发或头发剔除后不再生，肢端或面部出现丘疹；②头发几乎完全缺失，眉毛和睫毛稀疏，第二性征如腋毛、阴毛等缺失。头皮有浅白色条纹，甲、齿、汗腺发育均无异常；③对局部类固醇治疗无反应，活检显示未成熟毛囊结构，毛囊中含有角质物，基因检测存在HR基因致病性突变。

HR基因编码的HR蛋白定位于细胞核，并作为转录辅抑制因子与核受体（如维生素D受体）相互作用，抑制Wnt信号通路的抑制因子，以增强Wnt信号通路的作用，调节毛发休止期，维持毛囊启动毛发生长新周期的能力。

有关ALUNC/APL的家系报道，最早可追溯到1954年，迄今已鉴定出超过40种HR基因突变位点。其中，国内报道了6例ALUNC/APL家系［5-10］，鉴定出5种HR基因致病性突变，包括2种错义突变［c.1010G＞A(p.Gly337Asp)、c.3038 T＞C(p.Pro1013Leu)］、2种无义突变［c.1491C＞A(p.Gln498*)、c.2265T＞A(p.Cys755*)］和1种移码突变［c.2270delC(p.Ser757Phefs*)］。

1.2遗传性单纯少毛症

在先天性少毛症中，遗传性单纯少毛症（hereditary hypotrichosis simplex, HHS）是较为经典的一类单基因遗传性先天性少毛症。HHS患者通常仅有毛发受累，仅表现为毛发数量稀少，无特异性的毛发形态和毛干异常，毛囊可呈微型化改变，无汗腺、甲、皮肤及牙齿受累，亦无其他器官系统异常。

以累及部位分类，HHS分为累及全身的泛发性单纯性少毛症（generalized hypotrichosis simplex, GHHS）和仅局限于头皮的遗传性头皮单纯性少毛症（hereditary hypotrichosis simplex of the scalp, HHSS)；以遗传方式分类，常染色体显性遗传HHS尚未发现除毛发以外的其他外胚层源性组织器官受累，而常染色体隐性遗传HHS可伴有先天性白内障、精神发育迟缓、牙齿发育异常等症状。

1.2.1常染色体显性遗传

1.2.1.1HYPT1型该型患者在出生后3～6个月出现头发、眉毛、睫毛等体毛脱落，且随年龄增长，症状加重。光学显微镜下，毛发毛球部缩小并有营养不良的特征。该亚型致病基因为APCDD1，定位于染色体18p11。APCDD1是一种膜结合糖蛋白，在表皮毛囊细胞和真皮乳头细胞中均有表达，可抑制Wnt信号的表达。APCDD1基因突变可解除其对Wnt信号通路的抑制，导致Wnt通路信号上调引起毛囊干细胞耗竭，诱发终毛向毳毛转化并最终脱落。有研究显示，APCDD1基因可能与多基因毛囊疾病有关，因APCDD1基因所定位的18号染色体上的连锁间隔与斑秃、雄激素性秃发的关联基因属同一家族［11］。本病与雄激素性秃发均存在毛囊微小化的特征，且脱发区域类似，易误诊。临床医生需根据患者的发病时间、头皮脱发模式、全身体毛改变等情况进行鉴别，对高度可疑的家系应完善基因检测。

迄今，国际上仅鉴定出APCDD1基因的1种致病性突变。Shimomura等［11］报道了首例APCDD1基因突变所致HHS，为错义突变c.26T＞G(p.Leu9Arg)。Li等［12］报道了另1例相同错义突变的中国患者家系。

1.2.1.2HYPT2型该型患者的少毛表现仅局限于头皮，故又称HHSS。本病患者出生时毛发大致正常，5岁后出现进行性头发脱落，并在30岁左右完全秃发，仅个别患者会保有少量稀疏细小的短毳毛。患者的体毛、胡须、眉毛、腋毛、牙齿及甲通常发育正常。该亚型致病基因为CDSN，定位于6p21.3。CDSN基因编码角化桥粒素蛋白，是一种表达于内根鞘和表皮角质层角质的细胞粘附分子，其突变产生的淀粉样蛋白聚集物可从有缺陷的毛囊中释放出来，通过真皮层迁移至真皮-表皮交界处聚集。变异的CDSN可能通过与正常CDSN的结合并负性相互作用，从而对毛囊细胞产生一定毒性，干扰正常毛囊周期，并导致内毛根鞘粘附性降低。CDSN也是皮肤剥脱综合征B型的致病基因［13］，并参与银屑病的发生［14］。

迄今，国际上已鉴定出CDSN的5种基因致病性突变［15-18］，包括4种无义突变［c.598C＞T(p.Gln200*)、c.625C＞T （p.Gln209*）、c.643C＞T（p.Gln215*）、c.731C＞G(p.Tyr239*)］和1种移码突变［c.520_521insG(p.Ala174fs)］。其中，国内报道了2例CDSN基因突变所致HYPT2型家系，鉴定出2种致病性突变。Yang等［18］报道了1种无义突变［c.625C＞T(p.Gln209*)］，Huang等［17］报道了另一种移码突变［c.520_521insG(p.Ala174fs)］。有研究表明，CDSN基因的无义突变会产生提前终止密码子（prematuren termination codon, PTC)介导mRNA的衰变。局部应用庆大霉素可以通过增强通读现象促使完整的CDSN蛋白生成，从而缓解HHSS［19-20］。

1.2.1.3HYPT11型该型患者全身毛发稀疏的严重程度不一，典型的少毛症状为头发与体毛的稀疏，部分患者出生时即出现头皮毛发弥漫性缺失，且眉毛和睫毛也常稀疏或缺如，个别患者可伴发粟丘疹样皮疹［21］。该亚型致病基因为SNRPE，定位于1q32.1。SNRPE是一种小核糖核蛋白多肽，是snRNA的重要组成部分，参与前体mRNA的剪接加工。SNRPE基因在毛发生长发育中的具体生物学作用及基因型与表型之间的联系均尚未明晰。

迄今，国际上已鉴定出SNRPE基因的5种脱发相关致病性突变［21-23］，包括2种错义突变［c.221T＞C(p.Leu74Pro)、c.133G＞A(p.Gly45Ser)］、2种剪接突变(c.54+2T＞A、c.144+4A＞C)和1种起始密码子突变［c.1A＞G(p.Met1?)］。 其中，国内仅有1例报道，为温广东等［21］报道的SNRPE剪接突变c.144+4A＞C。另有研究发现，SNRPE基因的错义突变c.65T＞C(p.Phe22Ser)还可导致原发性小头畸形和智障，但目前尚未发现脱发与智障伴存的表型［24］。

1.2.1.4HYPT12型该型患者出生时毛发正常，2～6个月开始脱落，表现为头皮毛发、眉毛和睫毛减少，且毛囊数量、大小均减少，随年龄增长逐渐加重，残留的头发可达正常长度，但结构异常、生长缓慢。该亚型致病基因为RPL21，定位于13q12.2。RPL21是一种核糖体蛋白，编码核糖体60S亚基蛋白，但其在毛囊中的表达及功能尚未阐明，导致脱发的机制有待进一步研究。

Zhou等［25］首次鉴定出RPL21是该亚型的致病基因。迄今国际上仅报道了2例HYPT12型HSS，均为中国家系，鉴定出RPL21基因的1种致病性突变，为错义突变c.95G＞A(p.Arg32Gln)。

1.2.2常染色体隐性遗传

1.2.2.1HYPT14型该型患者出生即全身体毛稀疏，毛发极易拔出是其特征之一，对诊断有一定的指导意义［26］。该亚型致病基因为LSS，定位于21q22，编码羊毛甾醇合成酶，在皮肤和毛发中均有表达，主要表达于毛囊毛干外毛根鞘和毛球部。羊毛甾醇是形成胆固醇的底物，因此推测胆固醇代谢途径可能与毛囊稳态有关［27］。LSS基因突变还可导致先天性白内障［28］、牙齿发育异常［29］、神经外胚层异常［30］和生长发育迟缓［31］等疾病。有研究表明，LSS基因的功能丧失性突变程度可能影响最终神经外胚层表型的严重性［26, 30］，但其突变形式及其与临床表型之间的关联机制尚未阐明。也有研究推测， LSS基因N端和C端突变可能分别导致少毛症和先天性白内障［27］。因此，在诊断HYPT14亚型时，需要注重检查是否合并其他系统症状，以确定患者的少毛表现是否属于某种临床综合征的合并症状。

迄今，国际上已鉴定出导致HHS的LSS基因突变超过18种。其中，中国已报道了4例HYPT14型家系，鉴定出5种LSS致病性突变。Li等［32］鉴定出1种错义突变［c.1885T＞A(p.Trp629Arg)］，Hua等［29］在2个家系中鉴定出3种错义突变［c.706G＞A(p.Val236Met)、c.1196C＞A(p.Ala399Glu)和c.1303C＞T(p.Arg435Cys)］，Zhao等［33］在1个藏族家系中鉴定出1种错义突变［c.812T＞C(p.Ile271Thr)］。

1.2.2.2HYPT15型该型患者出生起即头发稀疏，眉毛、睫毛、胡须等其他体毛均可受累。头皮活检显示毛囊密度降低，毳毛为主，无炎症及纤维化［34］。该亚型致病基因为C3ORF52，定位于3q13.2，由6个编码外显子和217个氨基酸的开放阅读框组成。C3ORF52主要在皮肤组织中表达，且在内根鞘表达最强，其功能尚不清楚。

迄今，国际上仅鉴定出3种C3ORF52基因的致病性突变［34-35］，2种无义突变［c.34G＞T(p.Glu12*)、c.492T＞A(p.Tyr164*)］及1种移码突变［c.438_442del TTTTA(p.Thr148Serfs*2)］，中国暂无相关家系报道。

1.3少毛合并特异性毛干形态异常

1.3.1Marie Unna型遗传性少毛症

Marie Unna型遗传性少毛症（Marie Unna heredi-tary hypotriehosis，MUHH）患者出生时头发缺少或稀疏，幼童时期头发生长缓慢，毛干可伴有粗糙、不规则扭曲和金属丝样特征性外观，青春期时表现出重度雄激素性秃发样秃发，其他部位毛发缺少或稀疏。光镜下毛干呈不规则间隔的轻微纵向扭曲，电镜下毛干呈扁平状，伴角质层剥脱、毛鞘异常及毛发纵向沟槽等表现。组织病理学检查示毛囊小且稀疏，排列混乱，无炎症，无纤维化［36］。 MUHH为常染色体显性遗传，由Marie Unna于1925年首次报道，目前已鉴定出MUHH1型（HYPT4型）和MUHH 2型（HYPT5型）2种亚型。

1.3.1.1MUHH1型/HYPT4型该亚型致病基因为U2HR，定位于染色体8p21，位于HR基因上游的开放阅读框，可调控HR基因的表达。U2HR基因突变导致HR蛋白过表达，降低Wnt抑制物Sfrp2的表达， 诱导Wnt信号通路表达增强，导致毛发毛囊数量、毛干形态和毛囊生长周期异常。而在APL患者中，HR蛋白的表达降低，因此推测HR蛋白水平过高或过低都会导致毛发生长周期的异常，从而导致脱发。

迄今，国际上已鉴定的U2HR基因致病性突变超过16种。其中，中国已报道8例MUHH1型家系，鉴定出7种致病性突变［37-42］，包括6种错义突变［c.1A＞T(p.Met1?)、c.2T＞C(p.Met1Thr)、c.14C＞T(p.Thr5Met)、c.74C＞T(p.Pro25Leu)、c.77A＞C(p.Glu26Ala)、c.104A＞G(p*35Trpext*1263)］和1种无义突变［c.25C＞T(p.Gln9*)］。

1.3.1.2MUHH2型/HYPT5型该亚型致病基因为EPS8L3，定位于染色体1p13。EPS8L3属于EPS8家族，参与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）通路。EGFR在毛囊分化中发挥作用，调节毛发生长周期与毛囊形态，保护毛囊不受免疫反应干扰。EPS8L3基因突变可能通过EGFR通路导致毛囊减少及毛发形态改变而引起MUHH2。

迄今，国际上仅鉴定出EPS8L3的1种致病性突变，由Zhang等［43］首次报道，为错义突变［c.22G＞A(p.Ala8Thr)］。

1.3.2羊毛状发

羊毛状发是一种异常的紧密卷曲的头发，患者毛发弥漫性稀少，伴有不同程度的色素减退且生长缓慢，毛干纤细易断裂，紧密卷曲呈羊毛状外观，毛发镜下呈紧密的波浪形或蛇形［44］。普通卷发与羊毛状发需在光镜或电镜下鉴别，电镜下普通卷发横截面呈卵圆形，无结节性脆发征。而羊毛状发毛干直径不一，呈卵圆形横截面，毛发以梭形肿胀为特征，被狭窄萎缩的节段分开，有结节性脆发征。头皮活检显示毛囊、毛干萎缩，发干基底部形成球样空泡，毛囊漏斗部明显扩张，上皮变薄和异常角化。羊毛状发可呈常染色体显性遗传（autosomal dominant woolly hair, ADWH）或常染色体隐性遗传(autosomal recessive woolly hair, ARWH)，大部分患者为ARWH［45］。 羊毛状发可伴或不伴少毛，本文就羊毛状发伴少毛的情况进行论述。

1.3.2.1ADWH伴少毛症该亚型已知的2个致病基因分别为上皮角蛋白基因KRT71和KRT74，均定位于12q13.13，2种基因突变分别导致HYPT13型与HYPT3型。KRT71与KRT74均属于Ⅱ型上皮角蛋白，均在内毛根鞘中表达，表明内毛根鞘的结构与成分异常是ADWH发病的重要环节。

迄今，国际上已鉴定出KRT71基因的1种致病性突变［46］，为错义突变［c.422T＞G(p.Phe141Cys)］。已鉴定出KRT74基因的3种致病性突变［47-48］，包括2种错义突变［c.1444G＞A(p.Asp482Asn)、c.444C＞G(p.Asn148Lys)］和1种剪接突变（c.IVS8-1G＞A）。中国目前尚无相关病例报道。

1.3.2.2ARWH伴少毛症该亚型致病基因包括LPAR6/P2RY5、LIPH和KRT25，分别定位于13q14.2、3q27.2和17q21.2，相关基因突变分别导致ARWH1型/HYPT8型、ARWH2型/HYPT7型和ARWH3型。LPAR6/P2RY5与LIPH均与脂质信号通路相关，在毛囊发育和毛发生长中发挥重要作用。P2RY5编码一种跨膜蛋白LPAR6，属于G蛋白偶联受体。LIPH基因编码脂肪酶H（Lipase H, 又称PA-PLA1α, LIPH），是磷脂酸合成溶血磷脂酸（lysophosphatidic acids, LPA）的关键酶。LPA可结合LPAR6，通过EGFR和转化生长因子α（transforming growthfactor α, TGF-α）信号通路调控毛囊发育，影响角质形成细胞的增殖、分化及迁移。LIPH基因突变可破坏脂肪酶H的活性，使毛囊中LPA的产生减少，最终通过LIPH/LPA/P2RY5信号通路导致毛发生长停止。

迄今，国际上已鉴定出超过20种LPAR6/P2RY5基因的致病性突变，其中中国有1例报道，为Liu等［49］鉴定出的缺失突变［c.328-330delATT(p.Ile110del)］。已鉴定的LIPH基因致病性突变超过30种，其中，中国报道了8例家系［50-56］，鉴定出6种突变，包括5种错义突变［c.454G＞A(p.Gly152Arg)、c.530T＞G（p.Leu177Arg）、 c.614A＞G(p.His205Arg)、c.736T＞A(p.Cys246Ser)、 c.742C＞A(p.His248Asn)］和1种移码突变［c.686del(p.Asp229fs37*)］。有研究发现，编码Ⅰ型上皮角蛋白KRT25基因突变也可导致ARWH，并鉴定出1种致病性突变，为错义突变［c.950T＞C(p.Leu317Pro)］［57］。另有文献报道，KRT25突变还可导致ADWH，已有1例相关病例报道，鉴定出KRT25的1种错义突变［c.712G＞T(p.Val238Leu)］［58］。

1.3.3念珠状发

念珠状发，又称结节性发或梭形发，患者毛干直径呈周期性变化，导致结节和节间形成，呈现特殊的念珠状形态且易折断。患者出生时头发正常，常于生后1~2周后头发逐渐脱落，往往始于枕部，轻症仅累及头部，重症可累及全身。毛发镜下毛干呈念珠状改变，表现出大小一致的椭圆结节和结间缩窄，形似“规律弯曲的丝带”。电镜下毛干上有平行的纵向脊和沟槽，呈枯木状。该病多呈常染色体显性遗传，也可呈常染色隐性遗传。

1.3.3.1常染色体显性遗传念珠状发该亚型致病基因为KRT81、KRT83和KRT86，均定位于12q13.13，均编码Ⅱ型上皮角蛋白。Ⅱ型上皮角蛋白是一种毛发特异性角蛋白，主要表达于毛干皮质的角化区。

迄今，国际上已鉴定出2种KRT81基因致病性突变［59-60］，为错义突变［c.1204G＞A(p.Glu402Lys)、c.1237G＞A(p.Glu413Lys)］。已鉴定出3种KRT83致病性突变［61-63］，包括2种错义突变［c.1219G＞A(p.Glu407Lys)、c.1252G＞A(p.Glu418Lys)］和1种移码突变［c.811delA(p.Ser271fs)］。已鉴定出超过10种KRT86致病性突变。中国目前仅报道了4例KRT86突变所致常染色体显性遗传性念珠状发家系，鉴定出4种致病性突变［64-67］，包括3种错义突变［c.1204G＞A(p.Glu402Lys)、c.1223G＞C(p.Arg408Pro)、c.1289G＞A(p.Arg430Gln)］和1种缺失突变［c.779-790delTTGTCAAGCTGG(p.V260-L263del)］。中国目前尚无KRT81和KRT83基因突变的相关报道。

1.3.3.2常染色体隐性遗传念珠状发/HYPT6型该亚型致病基因为DSG4，定位于18q12。患者表现为全身体毛稀疏、脆弱，呈念珠状发，且头皮与肢端可伴有红斑与粟粒样丘疹。脱发症状较常染色体显性遗传念珠状发更为严重。DSG4是一种桥粒芯蛋白，为毛囊中角化细胞粘附的关键介质，参与桥粒组成。DSG4表达于毛干皮质角化区，也可表达于毛母质细胞活跃增生和分化的动力区。突变的DSG4通过扰乱毛囊细胞从增殖到分化的转换，导致毛发纤维异常和过早角化。有研究发现，突变型DSG4由于失去斑珠蛋白亲和力，因而在内质网中聚集，内质网压力可能是HYPT6型的潜在发病机制［68］。

迄今，国际上已鉴定出超过10种DSG4基因致病性突变。其中，中国报道了4例，鉴定出4种致病性突变。Wang等［69］鉴定出1种错义突变［c.1103A＞G(p.Asp323Gly)］。Zhou等［70］在3例家系中鉴定出1种无义突变［c. 2389C＞T(p.Arg797*)］、1种移码突变［c.837del(p.Glu280Argfs*4)］和1种剪接突变（c.2355+1G＞A）。

2伴有先天性秃发/少毛症的临床综合征

目前在世界范围内，已报道了超过200种合并先天性少毛的临床综合征。较为常见的是外胚层异常综合征，又称为外胚层发育不良，是以2种以上外胚层来源器官或组织的先天异常为特征的一组遗传病，患者表现为毛发稀疏或形态异常，牙齿、甲畸形及汗腺缺如等［71］。外胚层发育不良包括少汗性外胚层发育不良、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、眼-牙齿-肢端发育不良综合征、齿-甲-真皮发育不良综合征、单纯性毛发-甲外胚层发育不良、唇/腭裂综合征与毛发-鼻-指趾综合征等。除上述外胚层发育不良外，其他综合征还有Naxos综合征、Carvajal 综合征等。Naxos综合征是以羊毛状发、掌跖角化与心律失常、右心室心肌病为特征的一组常染色体隐性遗传病，而Carvajal综合征则是一组以羊毛状发、掌跖角化与左心室心肌病为特征的遗传病，大部分家系呈常染色体隐性遗传。

3结语

先天性秃发/少毛症临床罕见且表现多样，目前缺乏有效治疗，极易误诊误治，严重影响患者的身心健康。临床上可通过详细询问病史，全面体格检查及必要的实验室检查，结合毛发镜、光镜及电镜下毛发的特征性表现做出初步临床诊断。分子遗传学检测，明确致病基因及其相应突变的致病性是该类疾病确诊的金标准。但因部分亚型致病基因未明，或已知基因变异位点的致病性不明，导致无法做出明确的分子诊断。更多先天性秃发/少毛症的致病基因及其致病机制、已知基因变异位点的致病性、基因型与表型之间的关系等遗传学问题有待进一步深入研究。

作者贡献：崔璨负责初稿撰写；陈曦、魏爱华负责审阅修改。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿：2023-01-16录用：2023-03-03）

（本文编辑：郝恺雯）

引用本文：王惠芬，翟志芳.弹性纤维假黄瘤研究进展［J］.罕见病研究，2023，2(2)：313-318.doi：10.12376/j.issn.2097-0501.2023.