家族性高胆固醇血症（familial hypercholestero-lemia， FH，OMIM#143890），又称家族性高β脂蛋白血症，是由低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor， LDLR，OMIM＊606945）介导的LDL代谢相关基因发生致病性突变，导致FH患者的TC和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平显著升高、广泛的黄色瘤（微黄色胆固醇沉积形成的斑块）及早发、多部位、进展迅速的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）［1-2］。目前已经明确FH 的致病性突变主要是发生在编码 LDLR、载脂蛋白B （apolipoprotein B，ApoB，OMIM＊107730）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9 （proprotein convertase subtilin／kexin type 9，PCSK9，OMIM＊607786）和LDLR衔接蛋白1 （LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）的基因中，且80%以上均为LDLR突变［3］。与LDLR、APOB、PCSK9基因突变引起的常染色体（共）显性遗传高胆固醇血症（autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）的遗传模式不同，LDLRAP1基因突变引起的是常染色体隐性遗传高胆固醇血症（autosomal recessive hypercholesterole-mia，ARH，OMIM#603813），ARH虽然更为隐匿和罕见，但其与ADH具有临床相似性［4］，后续不再单独阐述。近年来，由于高通量测序技术的普及，已经有20余个基因被证实与LDL-C水平相关。根据人类基因突变数据库结果，现对相关基因、遗传模式、变异情况等方面进行总结（表1）［1］。

表 1与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平相关基因

Tab.1Genes associated with low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)levels

基因　　中文全称　　染色体定位　　突变数量*　　功能简介　　药物     

常染色体（共）显性遗传

LDLR　　低密度脂蛋白受体　　19p13.3　　2597　　LDLR突变是FH发病的主要致病原因，该基因编码的LDLR细胞膜蛋白通过调控LDL的胞吞作用，可特异性识别LDL颗粒上的B100脂蛋白、乳糜微粒残体及中间密度脂蛋白上的APOE。其突变导致LDL无法进入细胞分解代谢，导致循环LDL-C水平增高，从而诱发动脉粥样硬化等一系列脂代谢紊乱。　　现代降脂药物的基石靶点，他汀类药物、PCSK9抑制剂等最终均作用于此

APOB　　载脂蛋白B　　2p24~p23　　492　　APOB是乳糜微粒和VLDL中的关键结构蛋白，为食源性和内源性产生的胆固醇和甘油三酯的脂蛋白的组装和分布提供了基础结构。人类APOB基因编码单个 RNA 转录本，通过 mRNA 编辑从中翻译出 2 种亚型APOB-48 和APOB-100。其中，APOB-48 主要由肠细胞产生，是乳糜微粒的基本结构成分；而APOB-100 主要由肝细胞产生，是 VLDL 和 LDL 的基本结构成分。APOB-100 对 LDL-LDLR 复合物形成非常重要， APOB 基因的功能缺失型突变会降低LDL与LDLR的亲和力从而促使FH的发生；此外，已被证实其突变可以导致低 β 脂蛋白血症［5］。　　米泊美生

PCSK9　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9　　1p32.3　　144　　PCSK9是继LDLR和APOB之后第 3 个与FH相关的基因［6］。PCSK9参与LDLR的负反馈调节，通过结合LDLR使其被转运至溶酶体进行降解，抑制LDLR再循环到细胞表面，导致LDL依赖性LDL-C水平的上调。其功能增强突变导致LDL-C水平升高，进而导致FH。　　PCSK9抑制剂如依洛尤单抗、阿利西尤单抗和英克西兰

APOE　　载脂蛋白E　　19q13.2　　86　　APOE是LDLR家族的配体之一，其与血浆胆固醇水平变化密切相关［7］。　　目前针对APOE的药物研发最高处于Ⅱ期临床阶段

(续表)表 1与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平相关基因

基因　　中文全称　　染色体定位　　突变数量*　　功能简介　　药物

HMGCR　　3-羟基-3-甲基戊

二酰-CoA还原酶　　5q13.3~q14　　6　　HMGCR作为甾醇调节元件结合蛋白的调控基因，对细胞的胆固醇稳态具有至关重要的调节作用［8］。　　他汀类

ACLY　　ATP-柠檬酸裂解酶　　17q21.2　　8　　ATP-柠檬酸裂解酶是催化乙酰辅酶A产生的主要酶，乙酰辅酶A参与脂肪合成与胆固醇合成，发挥糖代谢与产生脂肪酸之间的桥梁作用［9］。　　贝培多酸

ANGPTL3　　血管生成素样

蛋白3　　1p31.1~p22.3　　58　　血管生成素样蛋白3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的内源性抑制剂，已被证明可调节肝脏产生的VLDL水平，在人类脂蛋白代谢中起关键作用。ANGPTL3的致病变异已经在家族性混合型低胆固醇血症病例中被报道，这种疾病的特点是循环中VLDL、LDL和HDL的浓度极低［10］。　　依维苏单抗

LIPC　　肝脂酶　　15q21~q23　　51　　 LIPC功能获得性突变可改变肝脂肪酶的底物特异性，导致磷脂酶活性升高［11］。LIPC是继ANGPTL3之后第2个被发现的导致家族性混合型低胆固醇血症的基因［12］。　　尚无

MTTP　　微粒体甘油三酯

转运蛋白　　4q24　　115　　MTTP位于肠细胞和肝细胞的内质网中，在VLDL和乳糜微粒的产生中发挥重要作用。MTTP基因的突变会导致这些含APOB蛋白的脂蛋白组装障碍，从而导致无β脂蛋白血症，并影响脂肪和脂溶性维生素吸收［13］。　　洛米他派

LIPG　　内皮脂肪酶　　18q21.1　　47　　内皮脂肪酶由血管内皮合成，参与HDL代谢［14］。　　尚无

ABCA1　　ATP结合盒A亚

家族成员1　　9q31.1　　331　　Cenarro等［15］ 发现ABCA1的R219K多态性影响FH早发冠心病的风险。ABCA1是一种膜转运蛋白，可刺激胆固醇和磷脂外流至载脂蛋白A-I，在调节血浆HDL-C和载脂蛋白A-I代谢中起关键作用。　　尚无

AKT1　　AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1　　14q32.32　　16　　血管平滑肌细胞中的AKT1缺乏可诱使斑块纤维帽变薄，导致广泛的坏死核心区域形成［16］。　　尚无

AMPD1　　腺苷单磷酸脱氨酶1　　1p13　　17　　AMPD1是嘌呤核苷代谢过程中起关键作用的酶。　　尚无

APOA4　　载脂蛋白A4　　11q23　　24　　APOA4-360-2等位基因与FH患者对饮食反应的影响有关［17］，APOA4是一种在小肠中合成的糖蛋白，并在脂肪吸收过程中与肠道脂蛋白一起分泌，其在富含甘油三酯的脂蛋白和HDL的代谢中起重要作用。　　尚无

APOA5　　载脂蛋白A5　　11q23　　97　　APOA5基因多态性与中国高脂血症患者的基线甘油三酯水平相关［18］。载脂蛋白A5在调节血清甘油三酯浓度中起关键作用。　　尚无

CBLC　　CBL原癌基因C　　19q13.2　　4　　CBLC编码E3泛素连接酶，与细胞增殖有关。　　尚无

C5AR2　　补体成分5a受体2　　19q13.33　　4　　补体成分5a受体是补体系统的一个重要组成成分。　　尚无

GPIHBP1　　糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1　　8q24.3　　51　　GPIHBP1基因缺陷会影响乳糜微粒的分解代谢和肝脏对其残留物的摄取，从而导致高TG水平［19］。　　尚无

常染色体隐性遗传

LDLRAP1　　低密度脂蛋白受体衔接蛋白1　　1p36~p35　　54　　LDLRAP1通过连接LDLR的细胞内域和网格蛋白，参与细胞LDL的吸收。　　尚无

ABCG5　　ATP结合盒G亚

家族成员5　　2p21　　115　　ABCG5和ABCG8基因分别编码ATP结合盒转运蛋白G5和G8，其突变影响甾醇的跨膜转运，引起一种常染色体隐性遗传病——谷甾醇血症。这一类患者血浆植物甾醇和胆固醇水平严重升高，临床表型与FH相似。Reeskamp等［20］报道2.4%的FH患者携带致病性ABCG5和ABCG8基因突变，且较LDLR突变杂合子携带者LDL-C水平更低。　　尚无

ABCG8　　ATP结合盒G亚

家族成员8　　2p21　　119　　功能同ABCG5　　尚无

(续表)表 1与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平相关基因

基因　　中文全称　　染色体定位　　突变数量*　　功能简介　　药物

LIPA　　溶酶体酸脂肪酶A　　10q23.2~q23.3　　123　　LIPA突变可能引起罕见的隐性溶酶体贮积病——溶酶体酸性脂肪酶 （LAL） 缺乏症，LAL功能障碍导致胆固醇酯和TG在肝细胞、肠和肾上腺等中积累。在FH群体中LIPA突变携带者的概率可能相对增高［21］。　　尚无

*截至2022年9月27日，人类基因突变数据库结果（http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）；FH：家族性高胆固醇血症；VLDL：极低密度脂蛋白；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LAL：溶酶体酸性脂肪酶

1流行病学

FH根据基因突变类型可分为杂合子家族性高胆固醇血症（heterozygote FH，HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（homozygote FH，HoFH）两种类型。其中HoFH突变类型又可以细分为同一基因突变相同的纯合子、同一基因突变不同的复合杂合子及在两种基因皆存在突变的双重杂合子突变3种类型，且以复合杂合子更为多见（64.8%）。HeFH和HoFH患者均会发病，但两者在发病率、临床表现、心血管风险，以及对治疗的反应均具有较大的异质性［1］。

临床上以HeFH多见，发病率为1/250~1/200，在中国FH的患病率为0.31 %，早发心肌梗死患者中FH的患病率可高达4.4%［22］。HoFH是一种严重的罕见疾病，已于2018年被收录在《中国第一批罕见病目录释义》中，患病率为（1~3）/100万［23-24］。根据罕见病注册登记系统估算，中国HoFH患者有2000～5000人，潜在的HeFH患者有300～700万人［23］。相较HeFH患者，HoFH 患者的ASCVD发生得更早，通常从出生起就伴随着心血管疾病进展；HoFH患者幼年期以多发性黄色素瘤为主要表现，常因单纯多发性黄色素瘤症状就诊于皮肤科而延误治疗［25］。据报道，在不采取任何治疗手段的情况下，HoFH患者通常于18岁之前发展为ASCVD，30岁之前死于冠心病［1-2，26］。目前HoFH患者中发生心肌梗死并接受冠状动脉血运重建术很常见，平均患病率分别为 15.1%和28.3%，其平均发病年龄分别为24.5 岁和32.2 岁［27］。

2诊断与筛查

FH严重威胁着人类健康，在临床症状出现之前，早期筛查和诊断对疾病的全面控制、预防动脉粥样硬化、降低ASCVD危险、减少致死性和致残性心血管事件的发生具有重要的临床意义［24］。

由于不同国家和种族之间FH的患病率存在差异，且遗传变异复杂，目前的诊断标准存在一定局限性，因此FH的诊断尚无统一的国际标准［28-29］。FH临床症状和家族史诊断的特异性和敏感性不强，FH突变阳性患者仅有20%具有早发冠心病家族史［3，30］，而且由于患病亲属接受了降脂治疗，自我报告的家族史并不完全可靠［3，22］。基因检测费用高昂，对FH的诊断相对准确，但研究表明无法通过LDLR、APOB、LDLRAP1或PCSK9突变解释的FH患者比例高达15.25%，突变阴性的FH患者存在多基因致病的可能（表1）［31］。为了提高FH诊断的特异性，临床上通常根据血脂水平、是否存在特征性临床表现和早发心血管疾病或高胆固醇血症家族史，以及相关致病基因的分子遗传学检测进行综合判断。

目前国际广泛采用的FH临床诊断标准包括基于二分类的Simon Broome标准［32］、基于评分的荷兰临床脂质网络（Dutch Lipid Clinic Network，DLCN）标准［33］，以及基于《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10次修订版（ICD10—E78.01）的诊断标准。中国FH诊断标准基于2018年《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》，其以临床诊断为主，以基因诊断确诊作为金标准，但阴性结果不除外FH［34］。值得注意的是，诊断FH除了需要排除继发性高胆固醇血症和鉴别植物固醇血症、脑腱黄瘤病及家族性混合型高脂血症等脂代谢异常疾病以外，脂蛋白（lipoprotein，Lp）a也可能干扰LDL-C的水平。Lp（a）颗粒中20%～30%的质量由胆固醇组成，这与LDL颗粒中的胆固醇含量相似，但Lp（a）颗粒的分解代谢途径并不是以LDLR为主。然而，常用的间接法计算LDL-C水平的Friedwald公式，即LDL-C=TC-HDL-C-TG/5（mg/dL） 或LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2（mmol/L），将任何与Lp（a）颗粒相关的胆固醇也归类为LDL-C。因此，当外周血Lp（a）水平显著升高时，使用间接法计算出来的LDL-C水平会远高于实际的LDL-C水平。本文认为在疑诊或确诊的FH患者中，至少检测一次Lp（a）水平是合理的。

FH是可严重致残且危及生命的疾病，同时也是易于筛查、有有效治疗和干预方案的疾病，符合WHO基于人群筛查疾病的Wilson-Jungner标准［35-36］。FH患者的发病呈现家族聚集性，主要临床表现为LDL-C水平升高和早发冠心病，早期可无症状，因此对FH进行诊断及一级亲属的级联筛查是必要的。中国专家共识建议，对FH可疑人群必须进行血清LDL-C水平检测，以及完善家族史（早发ASCVD及FH）、临床病史（心脑血管疾病，除外继发性高胆固醇血症）和体格检查（关注角膜弓、黄色瘤等脂质沉积的特异性体征）［34］。

尽管FH是一个重要的全球性健康问题，但事实上多数FH仍未得到诊断［37］。由于缺乏对该病的充分认识，许多病例未被发现。来自美国CASCADE的FH注册证据清楚表明，在诊断高胆固醇血症（任何病因）（中位年龄为39岁）和诊断FH（中位年龄为47岁）之间存在着显著的时间延迟［38］。中国一项多中心真实世界研究表明，即便是对于脂质沉积表型显著的HoFH患者，其中位发病时间与诊断时间也间隔了7.5年之久［39］。FH筛查的首要任务是发现未确诊的个体并及时开始治疗，虽然级联筛查是发现新病例最具成本效益的方法，但目前仍有大量病例并未识别。初级卫生保健领域的发展可大大增加对FH新病例的识别，有助于启动后续的级联筛查。此外，儿童和青少年早期阶段是诊断FH，以及引入和维持终身治疗、管理FH和ASCVD策略的最佳时间窗（相较于成人，其引起继发性高胆固醇血症的原因更为少见）。因此，在中国专家共识的基础上［34］，本文总结了按年龄筛查FH的初步建议（表2）［36］。

3治疗

目前FH的治疗方案包括生活方式改善、降胆固醇药物治疗、脂蛋白血浆置换（lipoprotein apheresis,LA）和肝脏移植外科手术治疗等。

3.1生活方式改善

人体约30%胆固醇为外源性摄入，坚持低饱和脂肪和低胆固醇饮食是针对心血管高危人群的普遍共识，但仍有待更多证据验证。目前营养研究并不推荐特定的营养成分摄入，而着重于饮食模式的探讨。研究表明，FH患者中坚持地中海饮食模式与其较低的LDL-C、APOB和超敏C反应蛋白水平相关［41］。控制体重、戒烟限酒、在可耐受范围适当增加体育运动、关注睡眠和心理健康也都是保障FH治疗的重要措施。

3.2药物治疗

FH诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗，无论基因检测结果是否有阳性发现。近年来随着对罕见脂代谢疾病的认识，以及对极端脂蛋白表型相关的基因和分子机制的挖掘，全球涌现了大量针对血脂异常的药物靶点和新型药物。除了常用的他汀类药物，PCSK9抑制剂和ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂都是降低LDL-C的新型药物；此外，富含甘油三酯的脂蛋白和Lp（a）也与急性心血管事件风险相关，抑制Lp（a）、载脂蛋白C3、血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）和4，是LDLR之外的全新降脂药物靶点，并且在减少ASCVD风险方面取得了突破性进展，本文对相关降脂药物及其机制进行了总结（图1）。

表 2初级卫生保健中按年龄筛查家族性高胆固醇血症（FH）的初步建议

Tab.2Tentative recommendations for screening by age for familial hypercholesterolemia（FH） in primary care

年龄（岁）　　开展血清LDL-C水平检测的情况　　开展基因检测的情况*　　确诊后级联筛查范围

0～2　　无需，除非父母双方均LDL-C≥3.6 mmol/L　　父母双方均基因诊断阳性　　父母和兄弟姐妹

3～11　　＞2岁且有家族史；无殊则在 5 ～ 11 岁之间进行　　LDL-C≥3.6 mmol/L及阳性家族史　　父母和兄弟姐妹

12～29　　如果之前未进行过测试，最好在 21岁之前进行　　（1）LDL-C≥4.7 mmol/L

（2）皮肤/腱黄色瘤或脂性角膜弓（＜45岁）

（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD患者

满足以上3条中的1条者　　父母和兄弟姐妹

30～60　　根据《中国成人血脂异常防治指南》［40］，建议20～40岁成年人至少每 5 年测量 1 次血脂；40岁以上男性和绝经期后女性每年检测血脂　　同上　　所有一级亲属

＞60　　同上　　同上　　所有一级亲属

*需要排除继发性高胆固醇血症，其中家族史包括FH及早发ASCVD（男性＜55岁或女性＜65岁）的家族史

3.2.1他汀类

他汀类药物包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等多种类型，其选择性地抑制肝脏中胆固醇合成的关键酶——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，上调LDLR的表达，从而导致LDL及其他含有APOB的脂蛋白摄取增加，以达到降低LDL-C和稳定动脉粥样硬化斑块的效果［42-43］。

他汀类药物作为血脂异常治疗的一线药物，在FH患者 ASCVD的一级和二级预防中起主要作用［43-45］。指南建议，FH患者在8～10岁之间应从低剂量开始接受他汀类药物治疗，后逐渐增加剂量，以达到推荐的LDL-C水平，且HoFH患者较HeFH患者来说需要接受更积极的治疗［46-47］。HoFH和HeFH对他汀类药物的反应性不同，HeFH患者对药物的反应较好，而HoFH患者对药物的反应减弱［1］。对于他汀类药物的监测和管理，指南指出，如果FH患者启动降脂治疗后，LDL-C水平比基线降低≥50%，或LDL-C＜1.8 mmol/L（或非HDL-C＜2.6 mmol/L），则继续他汀类药物治疗并监测药物不良反应，并保证患者的依从性。对于最大耐受性他汀类药物治疗反应低于预期者，则有必要进一步行临床评估，采取联合药物干预手段［48］。

3.2.2依折麦布

依折麦布通过抑制类尼曼-匹克C1蛋白1（Nie-mann-Pick C1-like 1，NPC1L1）转运蛋白，减少小肠对胆固醇的吸收，使得胆固醇向肝脏的输送减少，反应性上调LDLR表达并导致LDL-C水平的降低，同时也可以降低TC、APOB和TG水平并升高HDL-C水平［48-50］。

图 1各降脂药物的作用机制

Fig.1Mechanism of lipid-lowering drugs

此图由Figdraw绘制；hs-CRP：超敏C反应蛋白；HMG-CoA还原酶：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶；APOB 100：载脂蛋白B100；LPL：脂蛋白脂肪酶；EL：内皮脂肪酶；NPC1L1：类尼曼-匹克 C1 蛋白 1

由于依折麦布安全性及耐受性良好［51］，欧洲和美国已批准用于10岁以上儿童，是与他汀联合使用的一线药物。研究表明联合使用这两种药物可以使得69%的高脂血症儿童达到LDL-C的治疗目标［50，52］。虽然对依折麦布的反应存在个体差异，但对于他汀不耐受、他汀治疗效果未达标、需要额外降低 LDL-C的患者，可考虑加用依折麦布 10 mg/d［48］。

3.2.3PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂主要包括依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）和英克西兰（inclisiran），其中依洛尤单抗和阿利西尤单抗为单克隆抗体。英克西兰则是长效小干扰RNA制剂，其与RNA诱导的沉默复合物结合，选择性催化沉默PCSK9，抑制PCSK9蛋白在肝脏中的翻译，从而上调肝细胞上的LDLR密度。与PCSK9单抗在细胞外结合靶蛋白不同，英克西兰仅在细胞内的转录水平抑制PCSK9的产生，且有效期可达半年之久［48］。

PCSK9抑制剂在HeFH和HoFH患者中疗效不一：HeFH患者中平均可以降低＞50%的LDL-C 水平，但对于HoFH患者来说，仅报告了约20%的LDL-C 水平降低［53］，故应及时评估PCSK9抑制剂对FH患者的疗效。中国专家共识推荐对于最大可耐受剂量他汀联合依折麦布10 mg/d但LDL-C仍未达标的FH患者，可加用依洛尤单抗或阿利西尤单抗［34］。若LDL-C降低水平仍＜50%，则可考虑进一步添加胆汁酸螯合剂（如考来维仑）及采用脂蛋白血液分离术等［1］。

另外，由于PCSK9抑制剂为皮下注射给药，存在药物储存要求高、不易保存及费用高昂等特点，患者依从性较差［48］。2021年，依洛尤单抗注射液、阿利西尤单抗注射液通过谈判方式正式列入中国《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》，从原来的每剂数千元价格降至每剂300元以下，为FH患者的治疗和药物可及提供了有力的保障，真正开启了中国FH治疗的新篇章。

3.2.4ANGPTL3抑制剂

ANGPTL3主要在肝脏表达，通过抑制分泌蛋白、脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶以调节脂蛋白代谢［48］。与PCSK9抑制剂不同，ANGPTL3抑制剂不依赖于 LDLR 的作用机制，因此也是降脂治疗的新兴替代靶点。24周最大剂量的依维苏单抗治疗可使HoFH患者血浆LDL-C水平降低49%［54］。该类药物的总体耐受性良好，在治疗期间未观察到严重的不良事件［50］，可能为难治性HeFH和FoFH患者带来新的希望。

3.2.5贝培多酸

贝培多酸（bempedoic acid）经口服给药，是一种抑制胆固醇合成途径中ATP-柠檬酸裂解酶的小分子，依赖LDLR途径。由于贝培多酸需被肝细胞中的长链酰基辅酶A合成酶1激活，不存在肌痛的副作用，可作为他汀不耐受患者的替代治疗。在加用依折麦布和/或 PCSK9 单抗后需要进一步降低 LDL-C，可考虑贝培多酸［48，55］。

3.2.6洛米他派

洛米他派（lomitapide）是微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）的口服抑制剂，其在极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）和乳糜微粒组装的早期阶段起关键作用，可降低包括VLDL、LDL和乳糜微粒在内的所有含APOB的血浆水平［56］。

洛米他派作为标准药物治疗无效患者的替代疗法，具有心血管保护功能。然而，由于其常见的胃肠道副作用、肝毒性和高成本，洛米他派仅被美国FDA批准用于成年HoFH患者［1，57］。

3.2.7米泊美生

米泊美生（mipomersen）是一种反义寡核苷酸，与APOB-100 mRNA互补结合来选择性降解和抑制蛋白质翻译，从而减少APOB100的合成和分泌，减少LDL-C、VLDL-C 和Lp（a）的产生［58］。目前有中等证据表明通过注射米泊美生可有效降低血清 LDL-C水平，但由于注射部位反应和潜在的严重肝毒性风险使得米泊美生仅批准用于HoFH患者和严重HeFH患者，并被欧洲药品管理局拒绝上市［1，50，58-59］。

3.2.8胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂（bile acid sequestrants，BAS）也称为树脂，常用药物有考来烯胺、考来维仑等，可以在肠腔中结合胆汁酸，将LDL-C血浆水平降低10%～20%［50］。BAS全身不良反应小，常用于儿童和孕妇； 但因其口味不佳，且可导致腹泻、腹痛等胃肠道不良反应，影响小肠中脂溶性维生素、叶酸的吸收等，其用药依从性不佳。经典的BAS逐渐成为目前FH患者的边缘治疗方式，或作为辅助疗法与他汀类、依折麦布联合使用［50，60］。

3.3脂蛋白血浆置换

LA可作为对他汀类药物（联合或不联合依折麦布和 PCSK9 抑制剂）反应不佳患者的另一种补充疗法［48］。LA通常用于 HoFH 患者，体外清除血液中的脂质是紧急降低LDL-C的有效策略，且黄色瘤的消失与LA治疗的持续时间呈正相关［61］。虽然LA是一种成熟、安全和有效的治疗方法，但其操作本身存在一定创伤和风险，需要高频治疗以维持疗效，此外，还存在着耗时长、价格昂贵、患者生活质量下降等缺点，该治疗造成的身心影响不容忽视［61-62］。

3.4肝移植

虽然LDLR分布全身，但肝脏是LDL清除的最主要场所，FH患者主要表现为肝脏受累。肝移植（liver transplantation，LT）提供了持久、长效的LDL-C水平降低的可能，理论上可以防止肝外器官损伤的进展，达到缓解ASCVD进展甚至治愈的效果。目前，LT已用于多种先天性遗传代谢性肝病的治疗，该疗法也支持了针对严重 FH 患者的包括肝脏直接基因递送、干细胞移植在内的新型治疗方法的开发。LT的缺点也十分明显：费用高昂、供体稀缺、移植后手术并发症和死亡率的高风险、终身应用免疫抑制剂治疗，以及术后类固醇和免疫抑制物的使用可能上调脂肪酸合成等，均需要纳入FH个体化治疗的考量［63］。鉴于新型降脂药物的研发和应用，早期LT疗效是否优于现有的药物治疗结合LA仍不清楚，已有研究多为个案报道，且随访时间较短，证据程度有限［64］。

目前的国内外指南多数建议将LT作为一种特殊的治疗选择，或者是当所有其他治疗选择都充分或不能耐受的最后选择，仅适用于治疗常规降脂治疗无反应且可能在显著 ASCVD 发作之前的 HoFH 患者。然而，如果术前心脏检查发现心血管疾病，还应考虑冠状动脉旁路手术和/或主动脉瓣置换术。心-肝联合移植仍是FH患者最后的治疗手段。

4展望

每年9月24日是全球FH意识日，旨在提高普通公众、教育机构（包括公共和医疗）、医学界和医疗保健服务系统对FH作为全球公共卫生问题的认识。如果缺乏对FH早期诊疗必要性的普遍认识，降低全球约3400万FH患者的ASCVD风险便无从谈起。在目前新型冠状病毒肺炎的背景之下，FH患者的急性心肌损伤风险显著增加，ASCVD及其并发症的风险也持续升高，继续加强FH患者的预防性脂质管理显得尤为重要［65］。

近年来，对具有极端脂质表型个体的研究已在多个对脂蛋白代谢有重大影响的基因中鉴定出罕见变异，这些发现不但验证了新治疗靶点的可靠性和有效性，还促进了新型降脂药物的落地。PCSK9抑制剂就是罕见病研究在转化医学领域的经典案例，最终实现了广大心血管疾病患者获益。目前众多新型降脂药物靶点和研发，以及包括反义核苷酸、腺相关病毒载体及CRISPR-Cas9在内的FH相关基因治疗都令人期待。

作者贡献：封思琴、唐牧云共同参与文献检索、分析与文章撰写；张抒扬和吴炜负责选题、修改及润色。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献

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