免疫出生错误（inborn errors of immunity, IEI）是一类由单基因突变导致的疾病，主要临床表现为反复感染、过敏、自身免疫、自身炎症及肿瘤易感等，发病因免疫细胞和（或）免疫分子功能缺陷、和（或）功能失调，终致机体的免疫防御、免疫自稳及免疫监视三大基本功能出现障碍［1］。IEI是研究免疫性疾病分子生物学发病机制的适宜人体模型，通过分层次、分类别，可制订相应的基于疾病发病机制的个体化（靶向）治疗。随着人类基因组测序计划的完成、大数据和生物信息学的兴起、靶向医学和药物基因组学的发展，当前医学逐渐进入精准医学模式［2］。本文通过总结几类IEI的临床表现、发病机制，基于发病机制的靶向治疗，进一步阐述精准治疗对于IEI的重要意义。

1 IEI和精准医学概述

精准医学是以个体化医疗为基础，通过对特定疾病进行生物标志物分析与鉴定，精确寻找病因和治疗靶点，对疾病不同状态和过程进行精确分类，实现对疾病和患者进行个性化精准治疗的目的［2］。现代医学模式追求最小的伤害，获得最佳的诊疗方案和治疗效果，临床医师需联合生物学、遗传学、生物信息、大数据、流行病学、统计学等多学科专家，共同合作，力争制订相应的个体化（精准）治疗方案［2］。临床实践可发现并总结特殊的疾病现象，但个体发病机制有共性又有异质性。目前随着多学科技术的进步，使疾病能够实现按照分子生物学发病机制进行分类，并对疾病进行基于发病机制的靶向治疗［2］。

2019年国际免疫学联合会（International Union of Immunological Societies, IUIS）共纳入430种IEI，分为10大类疾病，具体包括：(1)联合免疫缺陷病； (2)伴典型表现的联合免疫缺陷综合征；(3)抗体免疫缺陷病；(4)免疫失调性疾病；(5)吞噬细胞缺陷；(6)天然免疫缺陷；(7)自身炎症性疾病；(8)补体缺陷；(9)骨髓衰竭综合征；（10）拟表型免疫疾病。本次分类中较2017年新增致病基因多达64种［3］。近年来，IEI的病理生理、免疫学、生物学、细胞分子机制进展迅速，人类对IEI的认识逐渐深入，为精准治疗用于临床免疫学工作打下了坚实的基础。X连锁无丙种球蛋白血症（X linked agammaglobulinemia, XLA）是首个IEI精准治疗的范例。XLA系BTK基因突变，使前B细胞向成熟B细胞发育受阻，导致患者外周血B淋巴细胞和血清免疫球蛋白下降［4］。因此，静脉注射免疫球蛋白替代治疗XLA取得了巨大的成功。因此，基于IEI的机制分类，本文将通过举例，从自身炎症性疾病、免疫失调性疾病、免疫缺陷病等几种疾病着手，对临床表现、发病机制及基于机制的精准治疗进行阐释，并总结目前靶向治疗IEI的靶向药物、药物适应证等相关信息（表1）。

2 自身炎症性疾病的精准治疗

2.1 炎症小体相关疾病的精准治疗

天然免疫细胞对炎症的应答是人类抵抗外来病原或机体损伤的第二道防线［5］。炎症小体的组装是天然免疫细胞对病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或损伤相关分子模式（damage-related molecular patterns, DAMPs）的反应［5］。炎症小体是由感应器、适配器和酶原组成的多聚蛋白复合物［5］。炎症小体常见的感应器蛋白有NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP12、NLRC4、AIM2、Pyrin等；炎症小体通过组装激活并促使caspase-1自我剪切，进而促使pro-IL-1β、pro-IL-18裂解形成成熟的IL-1β、IL-18；同时，活化的caspase-1能裂解Gasdernin D，从而引起细胞焦亡［5］。炎症复合体除了影响天然免疫细胞，还能激活初始T细胞，分化为Th1及Th17，导致细胞因子分泌［6］。凡能影响炎症小体感应器、适配器及酶原的所有组分的因素，均可致炎症复合体异常活化，可诱发自身炎症性疾病。

NLRP3相关自身炎症性疾病（NLRP3-associated autoinflammatory disease，NLRP3-AID）也称为冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS），根据临床表现可分为轻、中、重三种不同的临床表型：轻型为家族性寒冷性自身炎症综合征 （familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS），中型为Muckle-Wells 综合征 （Muckle-Wells syndrome，MWS），重型为慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，CINCA）［7］。其共同的临床特征是反复发生全身多系统炎症，累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统。此外，此类疾病还包括IL-1受体拮抗剂突变（IL-1 receptor antagonist deficiency），它是一种常染色体隐性遗传疾病，其发病是因产生内源性IL-1受体拮抗剂下降，致IL-1β生成过多而发病。IL-1受体拮抗剂突变主要临床表现为早发系统性炎症、脓疱疹、关节肿痛、骨骼病变及口腔黏膜病变等［7］。NLRC4功能获得性突变除表现为自身炎症、皮疹外，容易发生嗜血组织细胞增生症也是一大特征［8］。NLRC4功能获得性突变致 caspase-1和caspase-8过渡激活是发病的主要机制。

基于炎症小体相关疾病发病机制的阐释，靶向IL-1的药物治疗在这类疾病取得了较好的疗效。目前，美国FDA批准了三种靶向IL-1的药物,分别为阿那白滞素（anakinra）、卡那单抗（canakinumab）和列洛西普（rulonoacept）（表1）。阿那白滞素是重组人IL-1受体拮抗剂（rHuIL-1Ra），已被批准用于系统性炎症性疾病，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、幼年特发性关节炎全身型（juvenile idiopathic arthritis systemic, sJIA）。也有研究表明，rHuIL-1Ra可能对自身炎症更有效，包括肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome，TRAPS）［9］。欧盟批准rHuIL-1Ra治疗CAPS及RA［9-10］。卡那单抗是一种抗IL-1β的单抗，半衰期较rHuIL-1Ra长。研究表明，卡那单抗治疗CAPS能明显减轻系统炎症，延长间隔及减少炎症风暴［11］。列洛西普是具有双特异性的人源性IgG1 Fc抗体，能结合IL-1β。FDA批准列洛西普治疗CAPS及复发性心包炎［12］。此外，重组IL-18连接蛋白治疗NLRC4功能获得性突变仍处于Ⅲ期临床试验（临床试验号：NCT03113760）［13］。

2.2 干扰素病的精准治疗

Ⅰ型干扰素病是因Ⅰ型IFN的过度异常、持续的产生和激活所致的一类疾病。临床可表现为皮肤病变如结节红斑、网状青斑，血管病表现如冻疮样皮疹、肢端坏疽，关节病变如挛缩、非侵袭性关节炎，肌肉病变，中枢神经系统表现如基底核钙化、脑白质病变等，肺部受累如间质病变、纤维化及血液系统受累如白细胞下降等［14］。

干扰素病常与体内的核酸代谢相关［15］。内源核酸配体的异常积累可刺激Ⅰ型IFN的产生，如TREX1基因突变致核酸外切酶缺陷；核酸配体结构的改变可刺激Ⅰ型IFN的产生，如RNASEH2 A/B/C基因突变致核糖核苷酸杂合物RNA-DNA杂交物的持续存在；核酸受体的敏感性增加或持续激活可诱发Ⅰ型IFN的产生，如IFIH1基因突变致双链RNA的受体敏感性增加；衔接子的敏感性增加，如TMEM173基因突变致IFN刺激蛋白STING敏感性增加；负调控失效，如ISG15和USP18基因突变；通路相关刺激或调节有关的其他机制，如蛋白酶体相关基因PSMB8、PSMB10基因、ACP5基因、COPA基因突变等［15］。

JAK-STAT信号通路是IFN信号传递的重要介质。干扰素配体受体的结合可激活下游的蛋白激酶酪氨酸激酶（JAK）、酪氨酸激酶（TYK2）等，进而激活胞浆内的转录因子STAT1和STAT2，两者聚合进入细胞核，促使下游IRF9转录及其他效应基因转录，最终导致干扰素炎症因子过度释放。

基于上述机制，目前Ⅰ型干扰素病的治疗以靶向治疗为主，主要包括JAK抑制剂和IFN受体单抗（表1）。目前上市的JAK抑制剂有托法替布(tofacitinib)、芦可替尼(ruxolitinib)和巴瑞替尼(baricitinib)等，均为适应证外用药。有病例队列研究发现，JAK抑制剂治疗CANDLE综合征（CANDLE syndrome）及婴儿期发生的STING相关血管病变（STING associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI）均取得了明显的疗效［16］。IFN受体单抗目前在国内的适应证为系统性红斑狼疮，也为适应证外用药［16-17］。

3 免疫失调性疾病的精准治疗

3.1 X连锁免疫调节失调、多内分泌腺体病和肠病的精准治疗

X连锁免疫调节失调、多内分泌腺体病和肠病（immune dysregulation, polyendocinopathy, enteropathy X linked, IPEX）系位于Xp11.23的FOXP3基因突变所致的严重X连锁隐性遗传性疾病。该病起病中位年龄是2月龄，婴儿期即出现腹泻、湿疹样皮疹、１型糖尿病、甲状腺疾病及各种表现形式的自身免疫性疾病［18］。调节性T细胞（Treg）是维持机体免疫平衡的重要细胞，通过抑制效应T细胞及B细胞产生抗体避免自身免疫性疾病发生［18］。调节性T细胞上重要的标志物有CD25、FOXP3、CTLA4等，CTLA4对其抑制功能的维持有重要作用［18］。FOXP3蛋白不仅是调节性T细胞必需的表面标记，也是Treg发育及功能维持的重要分子。研究表明，Treg可通过抑制TCR信号及协同刺激信号、分泌抑制细胞因子如IL-10、TGF-β、消耗IL-2抑制效应T细胞、直接抑制B细胞等方式维持免疫平衡［18］，但其直接作用B细胞的机制尚不明确。目前，西罗莫司、阿巴西普（CTLA4-Ig）均被证实治疗IPEX取得较好的疗效，能明显改善患儿慢性腹泻、淋巴结肿大、血液系统受累等症状［18-19］（表1）。

表 1 免疫出生错误药物精准治疗

Tab.1Precise therapies used in the treatment of inborn errors of immunity

药物　　靶点　　分子结构　　适应证　　超适应证用药

西罗莫司　　mTOR　　大环内酯复合物　　肾移植排异

淋巴管平滑肌瘤　　NLCR4-GOF

POMP 缺陷

CTLA4 单倍剂量不足

APDS

阿巴西普　　B7-1 (CD80), B7-2 (CD86)　　CTLA4 IgG 融合蛋白　　RA

JIA　　CTLA4 单倍剂量不足

LRBA缺陷

贝拉西普　　B7-1 (CD80), B7-2 (CD86)　　CTLA4融合蛋白　　　　CTLA4 单倍剂量不足

阿那白滞素　　IL-1R　　重组人

IL-1R拮抗剂　　RA

JIA　　CAPS

卡那单抗　　IL-1β　　抗人IL-1 IgG1 mAb　　CAPS

FCAS

MWS　　DIRA

列洛西普　　IL-1β　　双特异性的人源IgG1 Fc抗体　　CAPS

FCAS

MWS　　DIRA

托珠单抗　　IL-6R　　重组人源 IgG1κ mAb　　RA

JIA　　STAT3-GOF

依那西普　　TNF-α　　融合蛋白　　RA

JIA

银屑病关节炎

斑片银屑病　　SAVI

CANDLE综合征

POMP缺陷

PAPA综合征

Blau综合征

英夫利昔单抗　　TNF-α　　嵌合mAb　　克罗恩病

UC

RA

AS

银屑病关节炎

斑片银屑病　　SAVI

CANDLE综合征

POMP缺陷

PAPA综合征

Blau综合征

阿达木单抗　　TNF-α　　人源mAb　　RA

JIA

银屑病关节炎

斑片银屑病

克罗恩病　　SAVI

CANDLE综合征

POMP缺陷

PAPA综合征

Blau综合征

芦可替尼　　JAK1， JAK2　　小分子抑制剂　　骨髓纤维化红细胞增生症　　STAT3-GOF

STAT1-GOF

CANDLE 综合征

托法替布　　JAK1， JAK3　　小分子抑制剂　　RA

JIA　　STAT3-GOF

STAT1-GOF

CANDLE 综合征

巴瑞替尼　　JAK1， JAK2　　小分子抑制剂　　RA

　　STAT1-GOF

CANDLE 综合征

干扰素单抗　　抗体IFN-γ　　人源化 mAb　　NA　　HLH

他德白介素α　　IL-18结合蛋白　　重组人白介素IL-18 结合蛋白　　NA　　NLCR4-GOF

优特克单抗　　IL-12，IL-23 P40亚基　　IgG1κ mAb　　银屑病　　LAD

CGD肠炎

Leniolisib　　PI3Kδ　　小分子抑制剂　　NA　　APDS

mTOR：雷帕霉素靶蛋白；NLCR4-GOF：NLCR4增功能突变；CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4；APDS：PI3Kδ过度活化综合征；B7：B7家族分子成员；RA：类风湿关节炎；JIA：幼年特发性关节炎；IL-1R：白介素1受体；CAPS：冷炎素相关周期性综合征；FCAS：家族性寒冷型自身炎症综合征；MWS：Muckle-Wells综合征；DIRA：IL-1受体拮抗剂缺陷；IL-6R：白介素6受体；STAT-GOF：STAT增功能突变；SAVI：婴儿起病的STING相关血管病；CANDLE：非典型慢性中性粒细胞与脂肪代谢障碍性皮肤病和高体温综合征；PAPA：化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮；UC：溃疡性结肠炎；AS：强直性脊柱炎；JAK：酪氨酸蛋白激酶；NA：无应用；HLH：家族性噬血细胞综合征；LAD：白细胞粘附分子缺陷；CGD：慢性肉芽肿病；PI3Kδ：磷脂酰激酶δ

西罗莫司是一种化学物质，与免疫嗜素FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，生成一个免疫抑制复合物。西罗莫司FKBP-12 复合物与哺乳动物的靶分子mTOR结合，并抑制其活性，进而抑制T细胞的增殖［19］。目前批准的适应证有肾移植排异及淋巴管平滑肌瘤，因此，西罗莫司用于IPEX、PI3Kδ过度活化综合征（activated phosphoinosi-tide 3-kinase δ syndrome,APDS)、CTLA4单倍剂量不足、POMP缺陷、NLRC4功能获得性突变等均属于适应证外用药（表1）。

阿巴西普是CTLA4融合蛋白（CTLA4-Ig），通过靶向T细胞协同刺激信号通路发挥作用。它可通过模拟CTLA4的功能与CD28竞争性结合CD80/CD86，抑制免疫细胞过度活化。同时，它在Treg的活化及功能维持中发挥重要作用［20］（表1）。因此，CTLA4-Ig的适应证有RA、JIA，因此，用于IPEX、CTLA4单倍剂量不足、LRBA缺陷属于适应证外用药。

3.2 CTLA4单倍剂量不足的精准治疗

CTLA4单倍剂量不足是2014年报道的一种常染色体隐性遗传的调节性T细胞病，临床表现为反复感染、肠病、淋巴增生等。CTLA4是Treg细胞上重要的抑制分子，可通过与CD80/CD86竞争CD28抑制免疫细胞的活性，从而调节免疫平衡。因此，CTLA4单倍剂量不足患儿的主要问题是各种形式的自身免疫病。其治疗重点主要是针对抗体缺陷及自身免疫，目前阿巴西普靶向治疗取得较好的疗效［21］（表1）。笔者所在团队带头人使用阿巴西普治疗CTLA4单倍剂量不足和LRBA缺陷取得了很好的疗效［22］。

3.3 LRBA缺陷的精准治疗

LRBA缺陷系LRBA基因突变所致的常染色体隐性遗传的疾病。本病2012年首次报道，是在4个家系中发现5例表现类似的患儿，均表现为反复感染、早发抗体缺陷、淋巴增生、自身免疫性疾病如肠病等，淋巴细胞浸润非淋巴器官是其特点之一，因此，最早被认为是一种普通变异型原发性免疫缺陷病。随着研究的进展及人们对该病认识的提高，2017年IUIS将其归类为免疫失调性疾病［23］。LRBA蛋白是PH-BEACH-WD40蛋白家族的一员，表达于多种人体组织。LRBA蛋白主要通过直接结合CTLA4影响其翻转，从而促进CTLA4循环。LRBA蛋白缺陷使CTLA4循环减少，因此患儿可表现为CTLA4表达水平下降［23］。一项200余例患者的大宗报道使用阿巴西普靶向治疗LRBA单倍剂量不足取得较好的疗效，能明显改善患儿的炎症状态、慢性腹泻、免疫性贫血等症状［24］ （表1）。

4 免疫缺陷病的精准治疗

4.1 APDS

APDS是由于编码PI3K的P100-δ亚基磷脂酰肌醇3激酶催化亚基δ(PIK3CD)或由P85调节亚基（PIK3R1）的基因杂合性功能获得性突变所致，分别命名为APDS-1及APDS-2。此病最早于2013年被报道，在2019年国际免疫学会联合会更新的IEI分类中，属于抗体免疫缺陷病。APDS-1及APDS-2临床表现有所不同，主要表现为反复呼吸道感染，窦肺感染最常见，其他包括淋巴增殖、自身免疫、易患肿瘤、生长发育迟缓等［25］。PI3K可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR和AKT信号通路，控制淋巴细胞活化、增殖、代谢和抑制细胞凋亡。因此，APDS的免疫表型为初始T细胞明显下降，而衰老T细胞明显增加；B细胞发育、抗体类别转换和成熟B细胞的存活中异常，Ig下降，疫苗应答能力受损。APDS的治疗除了需控制感染、免疫球蛋白替代治疗外，使用西罗莫司靶向治疗APDS能有效缓解淋巴增殖及自身免疫［25］。

鉴于APDS的发病机制，靶向治疗是APDS的重点。目前有两个靶向抑制PI3Kδ的临床试验，分别是neirasilib（临床试验注册号：NCT02593539）及leniolisib（CDZ173）。12周开放标签研究结果表明，leniolisib能有效抑制PI3K信号通路活化，循环中的初始B细胞、过渡B细胞数量恢复正常，衰老T细胞数量下降，血清IgM下降，临床炎症指标明显下降。临床表现方面患者淋巴增殖明显减轻，淋巴结缩小、肝脾变小［26］。

4.2 白细胞粘附分子缺陷Ⅰ型的精准治疗

白细胞粘附分子缺陷I型（leukocyte adhesion deficiency type Ⅰ, LAD-1）是一种常染色体隐性遗传疾病，由ITGB2基因突变所致。LAD-1最显著的临床表现是皮肤和黏膜表面的反复细菌性感染，特点为感染部位无脓形成、无痛性坏死，轻微创伤部位形成进行性扩大、经久不愈的溃疡；皮肤感染愈合的瘢痕极薄，有时可见瘢痕下面的红色筋膜。脐炎和脐带延迟脱落等也是LAD-1的常见表现。ITGB2基因编码CD18蛋白，它是β2整合素抑制剂的β链。β2整合素是稳定3个β2整合素家族的关键蛋白，对白细胞在血管壁的粘附至关重要［27］。

牙周炎是LAD-1常见的表现，早发反复的牙周病变致LAD-1患儿牙齿脱落及牙骨质异常。研究表明，LAD-1患儿反复难治的牙周炎与IL-23及IL-17分泌增加相关。鉴于上述机制，临床上优特克单抗（ustekinumab）治疗LAD-1患儿牙周炎取得了较好疗效［28］。优特克单抗是人源IgG1κ单抗，与IL-12和IL-23共有的p40亚基结合。FDA批准优特克单抗治疗银屑病及银屑病关节炎（表1）。

5 其他IEI的精准（基因）治疗

基因治疗是将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内（基因转化）使其能在患者体内复制而持续存在。自1990年基因治疗第1例腺苷脱氨酶缺陷重症联合免疫缺陷（adenosine deaminase-severe combined immunodeficiency, ADA-SCID）患儿以来，已取得一定成效，但既往由于其治疗费用高，病毒载体本身可能导致T细胞白血病等因素，其应用受到一定的限制。最近几年来，随着新一代病毒载体的不断发展，白血病发生风险及基因治疗安全性得到大幅度提高。在欧洲，Strimvelis（ADA-SCID基因治疗）已经商品化。其他疾病如X连锁重症联合免疫缺陷、X连锁慢性肉芽肿病、WAS综合征等疾病的基因治疗仍处于临床试验阶段（临床试验注册号：NCT01129544、NCT02234934）［29］。随着CRISP-CAS9技术的问世，近年来基因编辑技术越来越成熟。特定基因编辑技术能直接修复或整合IEI患儿突变基因，可为IEIs的精准性、个体化治疗提供新选择［30-31］。

6 结语

IEI包括自身炎症、免疫失调、免疫缺陷等。由于人类对IEI发病机制、基因作用的具体通路、基因通路上特异性靶点的认识越来越清晰，故此每年新发现的IEI病种快速上升，这得益于现代基因技术、生物信息技术、药物基因组等技术的进步。同时，随着人类对IEI表现型与基因型、基因型与特定靶点相关性的深入剖析，使得越来越多的药物靶点被挖掘，从而使得IEI的精准治疗成为可能。纵观各类IEI的诊断、治疗的发展历程，体现了现代医学的进步与需求。进一步阐明此类疾病的发病机制，尽早诊断并进行精准治疗，以期改善目前IEI长远预后尚不乐观的现状，是目前长期追求的目标。

参考文献

［1］中华医学会儿科学分会免疫学组. 原发性免疫缺陷病的早期识别线索（征求意见稿）［J］.中华儿科杂志，2015，53：893-897. 

［2］Collins FS，Varmus H. A new initiative on precision medicine［J］.N Engl J Med， 2015，372：793-795. 

［3］Tangye SG，Al-Herz W，Bousfiha A，et al. Human inborn errors of immunity：2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee［J］.J Clin Immunol，2020，40：24-64. 

［4］Espanol T，Prevot J，Drabwell J，et al.Improving current immunoglobulin therapy for patients with primary immunodeficiency：quality of life and views on treatment［J］.Patient Prefer Adherence，2014，8：621-629. 

［5］Swanson KV，Deng M，Ting JP. The NLRP3 inflamma-some：molecular activation and regulation to therapeutics［J］.Nat Rev Immunol，2019，19：477-489.

［6］Malik A，Kanneganti TD. Inflammasome activation and assembly at a glance［J］.J Cell Sci，2017，130：3955-3963. 

［7］Cuisset L，Drenth JP，Berthelot JM，et al. Genetic linkage of the muckle-wells syndrome to chromosome 1q44［J］.Am J Hum Genet，1999，65：1054-1059. 

［8］Romberg N，Al Moussawi K，Nelson-Williams C，et al.Mutation of NLRC4 causes a syndrome of enterocolitis and autoinflammation［J］.Nat Genet，2014，46：1135-1139. 

［9］Hoffman HM，Rosengren S，Boyle DL，et al.Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist［J］. Lancet，2004，364：1779-1785.

［10］Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes［J］. N Engl J Med, 2018, 378: 1908-1919.

［11］Curran MP. Canakinumab：in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes［J］. Bio Drugs，2012，26：53-59. 

［12］Hoffman HM，Throne ML，Amar NJ，et al.Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes：results from two sequential placebo-controlled studies［J］. Arthritis Rheum，2008，58：2443-2452.

［13］Canna SW，Girard C，Malle L，et al. Life-threatening NLRC4-associated hyperinflammation successfully treated with IL-18 inhibition［J］.J Allergy Clin Immunol，2017，139：1698-1701.

［14］Snmez HE，Karaaslan C，de Jesus AA，et al.A clinical score to guide in decision making for monogenic type Ⅰ IFNopathies［J］.Pediatr Res，2020，87：745-752.

［15］Rice GI，Melki I，Frémond ML，et al.Assessment of type Ⅰ interferon signaling in pediatric inflammatory disease［J］.J Clin Immunol，2017，37：123-132. 

［16］Sanchez GAM，Reinhardt A，Ramsey S，et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies［J］. J Clin Invest，2018，128：3041-3052. 

［17］Haag SM，Gulen MF，Reymond L，et al. Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors［J］. Nature，2018，559：269-273. 

［18］Ben-Skowronek I. IPEX Syndrome：Genetics and treatment options［J］.Genes (Basel)，2021，12：323.

［19］Passerini L，Barzaghi F，Curto R，et al.Treatment with rapamycin can restore regulatory T-cell function in IPEX patients［J］.J Allergy Clin Immunol，2020，145：1262-1271.

［20］Schwab C，Gabrysch A，Olbrich P，et al. Phenotype, penetrance, and treatment of 133 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4-insufficient subjects［J］. J Allergy Clin Immunol，2018，142：1932-1946. 

［21］Lee S，Moon JS，Lee CR，et al. Abatacept alleviates severe autoimmune symptoms in a patient carrying a de novo variant in CTLA-4［J］. J Allergy Clin Immunol，2016， 137：327-330. 

［22］Yang L，Xue X，Chen X，et al.Abatacept is effective in Chinese patients with LRBA and CTLA4 deficiency［J］. Genes Dis，2020，8：662-668. 

［23］Lo B，Zhang K，Lu W，et al. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy［J］.Science，2015，349：436-440. 

［24］Jamee M，Hosseinzadeh S，Sharifinejad N，et al.Comprehensive comparison between 222 CTLA-4 haploinsufficiency and 212 LRBA deficiency patients：a systematic review［J］. Clin Exp Immunol，2021，205：28-43. 

［25］Angulo I，Vadas O，Garon F，et al. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage［J］.Science，2013，342：866-871. 

［26］Rao VK，Webster S，Dalm VASH，et al.Effective “activated PI3Kdelta syndrome”-targeted therapy with the PI3Kdelta inhibitor leniolisib［J］. Blood，2017， 130：2307-2316. 

［27］Etzioni A.Genetic etiologies of leukocyte adhesion defects［J］. Curr Opin Immunol，2009，21：481-486. 

［28］Moutsopoulos NM，Zerbe CS，Wild T，et al. Interleukin-12 and interleukin-23 blockade in leukocyte adhesion deficiency type 1［J］. N Engl J Med，2017，376：1141-1146.

［29］Dunbar CE，High KA，Joung JK，et al. Gene therapy comes of age［J］. Science，2018，359：eaan4672.

［30］Poletti V，Charrier S，Corre G，et al.Preclinical development of a lentiviral vector for gene therapy of X-linked severe combined immunodeficiency［J］.Mol Ther Methods Clin Dev，2018，9：257-269. 

［31］Yeo NC，Chavez A，Lance-Byrne A，et al.An enhanced CRISPR repressor for targeted mammalian gene regulation［J］. Nat Methods，2018，15：611-616.