自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs） 是一组由于非抗原依赖性炎症机制被不恰当激活导致的复发性非侵袭性炎症综合征，以全身炎症反应和多系统受累为特征。自1999年AIDs概念提出至今已有23年，从最初的周期性发热综合征到最近被认识并快速进展的Ⅰ型干扰素病，无论是疾病的种类或者对其发病机制的认识都有了长足的进步。

1 概念和发病机制

AIDs的定义从最初的 “自身炎症综合征是一种全身性疾病，其特点是在缺乏高滴度自身抗体或抗原特异性T淋巴细胞的情况下，出现明显无刺激性的炎症”［1］，到 “是由于局部致病因素引起固有免疫细胞（包括巨噬细胞和中性粒细胞）激活而导致的自身炎症和靶组织损伤”［2］，再到 “是由固有免疫系统的缺陷或失调引起的临床综合征，其特征是反复或持续的炎症（急性期反应物升高）和缺乏适应性免疫系统（自身反应性T细胞和自身抗体产生）的主要致病作用”［3］，反映了对其发病机制研究的深入。

对于AIDs发病机制的研究，最初认为是固有免疫异常所致，最近强调了固有免疫和获得性免疫共同协作的机制：固有免疫通过识别危险信号，引起获得性免疫应答；获得性免疫应答可动员固有免疫，以辅助效应细胞应答。先天性免疫系统和适应性免疫系统之间密切相互作用已经消除了自身炎症和自身免疫疾病之间的界限，炎性小体的激活导致辅助性T细胞1（Th1）和Th17分化，形成适应性免疫反应，有利于自身免疫或慢性炎症的发展［4］；特异性浆细胞样树突状细胞对各种刺激产生Ⅰ型干扰素似乎是大多数自身免疫性疾病的关键触发因素。

2 疾病分类

在2022年最新的免疫出生错误（inborn errors of immunity，IEI）分类中，AIDs被列为第七类疾病，共包括56种疾病，其中近2年新发现的疾病有14种，分为Ⅰ型干扰素病、炎症小体病和非炎症小体相关疾病三大类（表1）［5］。尽管新的分类进行了以上更新，仍然有近几年来新发现的AIDs尚未被纳入，如以NF-κB通路异常激活为主要发病机制的Rel病（relopathies）［6］，以及以肌动蛋白功能异常为主要发病机制的免疫肌动蛋白病［7］等。

表 1 2022年国际免疫学联合会(IUIS)的免疫出生错误(IEI)分类中自身炎症性疾病（AIDs）种类

Tab.1Autoinflammatory diseases in 2022 the International Union of Immunological Scienties(IUIS) update

on the classification of human inborn errors of immunity(IEI)

疾病　　基因　　遗传模式　　OMIM　　功能缺陷　　相关特征

Ⅰ型干扰素病

AD-SAVI　　TMEM173 （STING）　　AD　　612374　　STING激活NK-κB和IRF3转录通路导致IFN表达　　皮肤血管病，炎症性肺病，系统性自身炎症，颅内钙化，家族性冻疮样狼疮

AR-SAVI　　同上　　AR-GOF　　615934　　同上　　生长迟缓，早发皮疹、发热、呼吸困难、间质性肺炎、多关节炎、自身抗体、炎症指标升高、IFN基因激活， TMEM173基因AD-GOF所致的SAVI 拟表型

ADA2缺乏症　　ADA2　　AR　　607575　　ADAs使细胞外腺苷失活，并通过腺苷受体终止信号传导　　儿童期发病的结节性多动脉炎，早发性复发性缺血卒中和发热；部分患者有低丙种球蛋白血症

TREX1缺乏症 （AGS1）　　TREX1　　AR

AD　　606609　　细胞内异常ssDNA沉积导致Ⅰ型干扰素产生增加　　经典AGS，SLE，家族性冻疮样狼疮

RNASEH2B缺乏症（AGS2）　　RNASEH2B　　AR　　610326　　细胞内RNA-DNA混合物异常堆积导致Ⅰ型干扰素产生增加　　典型AGS，痉挛性截瘫

RNASEH2C缺乏（AGS3）　　RNASEH2C　　AR　　610330　　　　典型AGS

RNASEH2A缺乏症 （AGS4）　　RNASEH2A　　AR　　606034　　　　典型AGS

SAMHD1缺乏症（AGS5）　　SAMHD1　　AR　　606754　　不能控制细胞质中的dNTPs，导致Ⅰ型干扰素产生增加　　典型AGS，家族性冻疮样狼疮

(续表)表 1 2022年国际免疫学联合会(IUIS)的免疫出生错误(IEI)分类中自身炎症性疾病（AIDs）种类

疾病　　基因　　遗传模式　　OMIM　　功能缺陷　　相关特征

ADAR1缺乏症（AGS6）　　ADAR1　　AR　　146920　　dsRNA中的腺苷无法被催化脱去氨基，导致Ⅰ型干扰素产生增加　　典型AGS，双侧纹状体坏死，痉挛性截瘫

AGS7　　IFIH1　　AR　　615846　　IFIH1编码的胞质病毒RNA受体，通过MAVS配适器分子激活Ⅰ型干扰素信号　　典型AGS，SLE，痉挛性截瘫，SMS

DNAse Ⅱ缺乏症　　DNASE2　　AR　　126350　　DNAse Ⅱ活性丧失，不能降解并消除DNA，导致Ⅰ型干扰素信号激活　　AGS

LSM11缺乏症 （2 pts）　　LSM11　　AR　　619486　　纤维母细胞中IFN信号增加　　AGS，Ⅰ型干扰素病

RNU7-1缺乏症 （16 pts）　　RNU7-1　　AR　　619487　　纤维母细胞中IFN信号增加　　AGS，Ⅰ型干扰素病

DNASE1L3 缺乏所致的

儿童 SLE 　　DNASE1L3　　AR　　614420　　细胞外DNA的降解异常导致凋亡细胞的清除障碍　　极早发的SLE，低补体，自身抗体（dsDNA及ANCA）， 狼疮性肾炎，低补体荨麻疹样血管炎综合征

SPENCD　　ACP5　　AR　　171640　　IFN上调可能与pDCs有关　　身材矮小，SP，ICC，SLE，ITP，免疫性溶贫，反复细菌和病毒感染

X-连锁网状色素异常症　　POLA1　　XL　　301220　　POLA1缺陷，胞质RNA：DNA合成异常，致Ⅰ型干扰素产生增加　　色素沉着，特殊外观，肺和胃肠道受累

USP18缺乏症　　USP18　　AR　　607057　　ISG15的负调控缺陷导致IFN增加　　TORCH样综合征

OAS1缺乏症　　OAS1　　AD-GOF　　164350　　RNA识别产生的干扰素增加　　肺泡蛋白沉积症，皮疹

CDC42缺乏症（15 pts）　　CDC42　　AD　　616737　　血清IL-1、IL-18、IFN-γ、铁蛋白、sCD25、CRP等升高

突变导致肌动蛋白功能异常

NK细胞毒作用减弱　　新生儿发病：全血细胞减少，发热，皮疹，肝脾肿大，多系统炎症，骨髓纤维化/增殖，HLH，小肠结肠炎；复发性消化道/泌尿道感染；神经发育迟缓，生长迟缓

STAT2 R148 功能或调节丧失

 （3 pts）　　STAT2　　AR　　616636　　患者细胞对IFN-α高度敏感， 突变的STAT2和USP18的相互作用受损，Ⅰ型干扰素的晚期诱导增加（USP18负调控Ⅰ型干扰素）　　严重致死的早发自身炎症性疾病，血清IFN-α、IL-6、TNF-α升高，USP18缺陷的拟表型

ATAD3A缺乏症 （8 pts）　　ATAD3A　　AD/AR　　617183　　ISG表达升高，血清Ⅰ型干扰素升高　　神经系统缺陷 （发育迟缓，痉挛）

炎症小体病

家族性地中海热　　MEFV　　AR LOF

AD　　249100

134610　　炎症小体介导产生的IL-1β增加

多为M694V突变　　反复发热，浆膜炎，秋水仙碱有效，易患血管炎和炎症性肠病

甲羟戊酸激酶缺乏症

（高IgD综合征）　　MVK　　AR　　260920　　影响胆固醇合成，发病机制不明　　周期性发热，白细胞增多，IgD水平升高

Muckle-Wells综合征　　NLRP3　　AD GOF　　191900　　冷炎素缺陷，涉及白细胞凋亡，NF-κB信号及IL-1信号通路　　荨麻疹，感音神经性聋，淀粉样变性

FCAS1　　　　AD GOF　　120100　　　　寒冷暴露后出现非瘙痒性荨麻疹、关节炎、寒战、发热和白细胞增多

NOMID/CINCA　　　　AD GOF　　607115　　　　新生儿起病的皮疹，慢性脑膜炎，伴有发热和炎症的关节病变

(续表)表 12022年国际免疫学联合会(IUIS)的免疫出生错误(IEI)分类中自身炎症性疾病（AIDs）种类

疾病　　基因　　遗传模式　　OMIM　　功能缺陷　　相关特征

FCAS2　　NLRP12　　AD GOF　　611762　　　　寒冷暴露后出现非瘙痒性荨麻疹、关节炎、寒战、发热和白细胞增多

NLRC4-MAS

FCAS4　　NLRC4　　AD GOF　　616050

616115　　NLRC4功能获得性突变导致IL-1β和IL-18分泌增加以及巨噬细胞活化　　严重小肠结肠炎和MAS

PLAID

FCAS3或APLAID（c.2120A＞C）　　PLCG2　　AD GOF　　614878

614468　　突变导致IL-1通路激活　　寒冷性荨麻疹，低丙种球蛋白血症，体液免疫受损，自身炎症

NLRP1缺乏症　　NLRP1　　AR　　617388　　全身IL-18和Caspase 1升高，提示NLRP1炎症小体受累　　角化不良，自身免疫和关节炎

NLRP1 GOF　　NLRP1　　AD GOF　　615225　　IL-1β升高　　掌跖癌，角膜翳，复发性呼吸道乳头状瘤

RIPK1 缺乏症（12 pts）　　RIPK1　　AD　　618852　　炎症标志物、促炎细胞因子及炎症基因表达增加　　自身炎症性疾病，规律性/持续发热，淋巴结肿大，肝脾肿大，溃疡，关节痛，胃肠道症状

非炎症小体相关疾病

TRAPS　　TNFRSF1A　　AD　　142680　　55-kD TNF受体突变导致细胞内受体滞留或导致可结合TNF的可溶性细胞因子受体减少　　反复发热、浆膜炎、皮疹、眼或关节炎症

PAPA综合征，高锌血症和

高钙卫蛋白血症　　PSTPIP1　　AD　　604416　　异常的肌动蛋白重组导致炎症反应过程中生理信号受损　　侵袭性关节炎，皮肤炎症，肌炎

Blau综合征　　NOD2　　AD　　186580　　CARD15核苷酸结合位点突变，可能干扰LPS和NF-κB信号　　虹膜炎，肉芽肿性滑膜炎，手指弯曲，皮疹，颅神经病变，30%出现克罗恩病

ADAM17缺乏症　　ADAM17　　AR　　614328　　TNF-α产生缺陷　　早发腹泻和皮损

Majeed综合征　　LPIN2　　AR　　609628　　不明确　　慢性复发性多灶性骨髓炎，输血依赖性贫血，炎症性皮肤病

DIRA　　IL1RN　　AR　　612852　　IL-1受体拮抗剂突变导致IL-1作用难以阻断　　新生儿起病的无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病

DITRA　　IL36RN　　AR　　614204　　IL-36受体拮抗剂突变导致IL-8产生增加　　脓疱性银屑病

SLC29A3突变　　SLC29A3　　AR　　602782　　—　　色素沉着、多毛、组织细胞增生-淋巴结肿大综合征（H综合征）

CAMPS　　CARD14　　AD　　602723　　CARD14突变激活NF-κB途径和产生IL-8　　银屑病

家族性巨颌症　　SH3BP2　　AD　　118400　　巨噬细胞高度活化，NF-κB增加　　下颌骨变性

CANDLE　　PSMB8*　　AR和AD　　256040　　突变导致IFN信号增加，机制尚不清楚　　挛缩，脂膜炎，颅内钙化，发热

　　PSMG2　　AR　　609702　　　　脂膜炎，脂质营养不良，自身免疫性溶血性贫血

COPA缺陷症　　COPA　　AD　　616414　　COPI介导的细胞内转运缺陷　　Th17失调和自身抗体产生导致的免疫性关节炎和间质性肺病

低OTULIN血症/ORAS　　OTULIN　　AR　　615712　　LUBAC诱导的NF-κB激活增加，导致高水平的促炎因子表达　　发热，腹泻，皮炎

A20缺乏症　　TNFAIP3　　AD　　616744　　NF-κB信号通路抑制缺陷　　关节痛，黏膜溃疡，眼部炎症

(续表)表 1 2022年国际免疫学联合会(IUIS)的免疫出生错误(IEI)分类中自身炎症性疾病（AIDs）种类

疾病　　基因　　遗传模式　　OMIM　　功能缺陷　　相关特征

AP1S3缺乏症　　AP1S3　　AR　　615781　　TLR3易位异常　　脓疱性银屑病

ALPI缺乏　　ALPI　　AR　　171740　　肠道内LPS抑制不足　　炎性肠病

TRIM22　　TRIM22　　AR　　606559　　肉芽肿性结肠炎　　炎性肠病

TIM3缺乏症　　HAVCR2　　AR　　618398　　由于检查点信号缺陷导致炎症小体活性增加　　脂膜炎，HLH多克隆皮肤T细胞浸润或T细胞淋巴瘤

C2orf69缺乏症（28 pts）　　C2orf69　　AR　　619423　　—　　早发严重自身炎症性疾病，常为致死性，全面发育迟缓，反复惊厥，肌无力，肝功异常

NCKAP1L缺乏症（9 pts）　　NCKAP1L　　AR　　618982　　过度炎症和细胞因子过度产生（Th1上调），T细胞增殖减少，细胞骨架缺陷　　复发性泌尿道感染，皮疹/皮肤脓肿/特应性皮炎，溃疡，淋巴增生/淋巴结肿大，过度炎症，抗dsDNA抗体，发热，生长迟缓

SYK GOF（6 pts）　　SYK　　AD GOF　　NA　　SYK磷酸化增加，增强下游信号　　反复感染，多器官炎症/炎症性疾病（肠道、皮肤、中枢神经系统、肺和肝脏），B细胞淋巴瘤（2 pts）

HCK GOF（1 pt）　　HCK　　AD GOF　　NA　　体外增强HCK突变体的激酶活性，炎性细胞因子的产生增多（IL-1、 IL-6、 IL-8、TNF-α），ROS　　皮肤血管炎，肺部和皮肤炎症细胞浸润（引起肺纤维化），贫血，肝脾肿大

PSMB9 GOF （3 pts）　　PSMB9　　AD GOF　　617591　　血液炎症因子（IL-6、 IL-18、 IP-10、 IFN-α）和肝酶水平升高，脑脊液中IFN-α升高，IFN-α和pSTAT1过度活化，蛋白酶体活性降低　　严重的自身炎症表型（新生儿起病的发热、皮疹、肌炎、重度肺动脉高压、基底节区钙化），周期性炎症激活，免疫缺陷；PRAAS的不完全表型

IKBKG （NEMO） 5号外显子

缺失 （5 pts）　　IKBKG　　XL　　NA　　NEMO突变体缺少5号外显子（NEMO-Δex5），无法结合TBK1；NEMO-Δex5稳定IKKi，从而增加Ⅰ型干扰素产生　　发热，皮疹，全身自身炎症，感染，中枢神经系统受累，脂膜炎，葡萄膜炎，肝脾肿大，外胚层发育不良

TBK1缺乏症 （4 pts）　　TBK1　　AR　　NA　　TNF诱导RIPK1依赖的细胞死亡，促进自身炎症　　慢性系统性自身炎症（多发性关节炎、血管炎、皮疹），神经认知发育延迟

AD：常染色体显性遗传；SAVI：干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期起病的血管病；STING：干扰素基因刺激蛋白；AR：常染色体隐性遗传；ADA：腺苷脱氨酶；ssDNA：单链DNA；AGS：Aicardi-Goutières综合征；SLE：系统性红斑狼疮；MAVS：线粒体抗病毒信号蛋白；SMS：Singleton-Merten 综合征；pts：患者数；ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体；pDCs：浆细胞样树突状细胞；SP：痉挛性截瘫；ITP：免疫性血小板减少性紫癜；XL：X-连锁；USP：泛素特异性肽酶；ISG：干扰素刺激基因；TORCH：弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及其他感染；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；STAT：信号转导及转录激活蛋白；LOF：功能丧失；FCAS：家族性寒冷性自身炎症综合征；NOMID/CINCA：新生儿多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征；NLRC：NLR家族含CARD结构蛋白；MAS：巨噬细胞活化综合征；PLAID：PLCγ2相关的抗体缺陷和免疫失调；APLAID：自身炎症和PLCγ2相关的抗体缺陷和免疫失调；NLRP：NOD样受体家族蛋白；GOF：功能获得；TRAPS：肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征；PAPA：化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮；DIRA：白细胞介素-1受体抑制剂缺乏综合征；DITRA：IL-36受体拮抗剂缺陷症；CAMPS：CARD14介导的银屑病；CANDLE：非典型慢性中性粒细胞与脂肪代谢障碍性皮肤病和高体温综合征；COPA：衣被体α亚基；COPI：衣被蛋白复合体I ；ORAS：OTULIN相关自身炎症综合征；TLR：Toll样受体；LPS：脂多糖；ROS：活性氧；PRAAS：蛋白酶体相关自身炎症综合征；NEMO：NF-κB必需调节剂；NA：无数据

3 临床表现和诊断

单基因AIDs多发生于新生儿或婴儿早期，多数存在反复持续数日至数周的发热，伴有体重减轻、乏力、全身不适、流感样症状、淋巴结病和脾大等非特异性炎症的表现；同时可有皮肤、肌肉、关节、眼、耳、血液系统、胃肠道、呼吸道、神经系统和心血管系统等不同脏器的受累。以Aicardi-Goutières综合征（AGS）为代表的Ⅰ型干扰素病多表现为皮肤、肌肉、骨骼、神经系统和肺等特异性器官受累；而家族性地中海热等炎症小体病，则以复发性或周期性发热伴有荨麻疹和浆膜炎等为主要临床表现；非炎症小体病多表现为关节骨髓和皮肤受累，也可伴有反复发热、消化道或生殖器溃疡等，由于其可能涉及多种炎症通路，非炎症小体病的临床表现具有更高的异质性［8］（表2）。 

表 2 AIDs的临床表现

Tab.2Clinical phenotype of autoinflammatory diseases

鉴别要点　　Ⅰ型干扰素病　　炎症小体病　　非炎症小体病

临床特征　　流感样发作性发热、TORCH样综合征但无宫内感染、冻疮、雷诺现象、脂膜炎/脂肪萎缩、RF阳性JIA样表现但对传统DMARDs无效、SLE样表现、非感染性肺间质病变　　反复发热、浆膜炎、关节炎、荨麻疹样皮疹、胃肠道症状和神经系统症状　　关节或骨髓受累（关节囊性病变、无菌性关节炎、骨髓炎）、皮肤受累（脓疱样皮疹、脂膜炎）、反复发热、消化道或生殖器溃疡

实验室检查　　CRP、ESR正常或轻度升高伴/不伴白细胞减少、低滴度ANA及其他自身抗体阳性、脑脊液中白细胞及IFN升高、IFN基因标志　　炎症指标（CRP、ESR、SAA）升高　　炎症指标（CRP、ESR）升高，自身抗体多为阴性

ANA：抗核抗体；DMARDs：改善病情抗风湿药；ESR：红细胞沉降率；JIA：幼年特发性关节炎；RF：类风湿因子；SAA：血清淀粉样物质A

AIDs的诊断关键首先是要认识上述临床表现，特别是对出现反复发热的患者，特别是儿童出现不能用感染解释的原因不明的炎症表现时应该想到AIDs的可能；实验室检查可发现ESR、CRP、血小板和铁蛋白等炎症指标的升高，以及血IgD水平、尿中甲羟戊酸、以及Ⅰ型干扰素通路激活的标志即ISGs（interferon-stimulated genes）表达升高等特殊指标的异常；参考不同疾病的临床诊断标准进行诊断［9］。但是临床诊断标准常常不足以建立正确的诊断，对高度怀疑的病例应尽可能进行基因检测，近来二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）的发展明显改善了基因水平的诊断。值得注意的是，一种基因突变可以引起不同的临床表型，而另一方面一种临床表型可以由多个不同的突变基因所致，而且仍有40%~60%具有典型AIDs表现的患者无法检测到明确的基因突变，被称为未分化自身炎症性疾病（undifferentiated systemic autoinflammatory diseases，USAIDs）。

de Jesus等［10］结合患者的临床表型、标准化Ⅰ型干扰素反应基因评分（IFN response gene scores，IRGs），应用顺序算法对66例USAID患者进行特定细胞因子和NGS报告评估，结果明确诊断了59例（仅有7例未明确诊断），并确定了3种新的AIDs：IL-18相关的肺泡蛋白沉积症和巨噬细胞活化综合征 （IL-18-associated pulmonary alveolar proteinosis and macrophage activation syndrome， IL-18PAP-MAS）、NEMO第5外显子缺失-自身炎症综合征和SAMD9L相关的自身炎症性疾病（SAMD9L-associated autoinflammatory disease， SAMD9L-SAAD），这些患儿的IRGs谱提示存在明显的NF-κB的活化，与典型的Ⅰ型干扰素病有很大不同 。

4 治疗

AIDs的治疗目的是缓解发作、控制症状、尽可能降低炎症指标；同时尽可能避免脏器损伤和减少并发症（如淀粉样变），以改善患儿的生活质量。其治疗的一线药物主要为秋水仙碱，其对多数AIDs有效，包括家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）、肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome， TRAPS）、高IgD综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮（pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum and acne，PAPA）综合征、全身型幼年特发性关节炎、白塞病和痛风；非甾体类抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和糖皮质激素也部分有效。近来对AIDs分子机制的解释，使其精准靶向治疗得以实现，特别是生物制剂在AIDs的治疗中取得了很好的疗效，包括IL-1阻滞剂治疗炎症小体病、TNF-α抑制剂治疗多种AIDs、以及JAK抑制剂治疗Ⅰ型干扰素病等［11］，由于篇幅所限本文不展开论述。

总之，AIDs的进展日新月异，越来越多的炎症信号途径及分子在AIDs的研究中被发现，为以后的治疗提供了新的靶点，也为其他炎症性疾病的研究提供了很好的模型和经验。表观遗传学（DNA甲基化、microRNA表达或组蛋白修饰等）可能成为AIDs的研究热点；蛋白质组学和代谢组学可使AIDs更进一步精准分层。正在进行的147项关于AIDs的临床试验（NIH数据）在不久的将来必将推动AIDs的治疗取得巨大进步。

参考文献

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