“罕见病”概念的提出始于1983年美国颁布的《孤儿药法案》，它不是某个疾病的名称，国内外并无统一的医学定义。在中国罕见病尚无明确法律释义。2010年中华医学会医学遗传学分会首次给出专家建议，为“患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万”［1］。2018年中国公布《第一批罕见病目录》，首次以目录形式界定121种罕见病［2］。2021年全国罕见病学术团体主委联席会议提议中国罕见病定义为3个维度：（1）新生儿发病率小于1/万；或（2）患病率小于1/万；或（3）单病种患病人数小于14万［3］。随着医学进步及对罕见病认知程度的不断提高，罕见病的概念也将不断修订。

儿童罕见病，是指在出生或儿童期发病的罕见病，目前也无明确定义［4］。全球最大的罕见病数据库（Orphanet）显示，目前全球已知罕见病种类超过7000种，约占人类疾病的10%。其中，出生或儿童期发病的罕见病占比50%～70%［5］。《第一批罕见病目录》文件也指出，121种罕见病中49种疾病的主导科室为儿科［2］。虽然单个罕见病病种患者人数少，但由于病种繁多，罕见病患者并不罕见，粗略估算中国有超过2000万的各类罕见病患者［6］，其中儿童罕见病患者群体尤其不可忽视。

随着精准医学的迅猛发展，罕见病在诊断、治疗、干预及基础研究领域均取得巨大进展。然而，罕见病通常是累及多器官的、进行性的复杂疾病，目前约5%的罕见病可以被治愈，约30%的罕见病在5岁之前死亡［7］。儿童罕见病给家庭和社会带来巨大的心理负担和经济负担，因此，在产前、出生时或儿童早期对罕见病实现早诊断、早干预，对降低罕见病发生率、延长罕见病患者生存期、提高罕见病患者生存质量有很大帮助。本文将针对儿童罕见病领域的诊治进展进行探讨，并对今后的发展方向做出展望。

1 基因检测和人工智能技术飞速发展，为罕见病诊断赋能

罕见病数据库（Orphanet）官网信息显示，约80%罕见病是由遗传因素导致［5］。随着基因检测技术的飞速发展和医学遗传学研究的不断深入，尤其是基因芯片、二代测序等技术的临床应用，罕见病诊断率得到大幅提升。目前国内外报道的应用外显子组测序进行遗传性罕见病基因检测，诊断阳性率为25%～50%［8-9］。测序周期也在不断缩短，以美国瑞迪儿童医院为代表的多个研究团队近年来不断推动快速甚至超快速基因组测序用于新生儿遗传病诊断［10］；使用新型纳米孔测序技术对重症监护病房的新生儿开展基因检测，可实现24~48 h内获得基因测序诊断报告［11］。测序技术的快速发展为缩短罕见病诊断周期、降低诊断成本带来了革命性改变。然而，海量的基因检测数据、复杂的基因型-表型关系，给临床医生做出明确的分子病因学诊断带来挑战。

近年来，人工智能技术的井喷式发展极大提升了罕见病诊断进程，一方面体现在基于人工智能技术的高通量测序数据的快速处理，包括用于基因变异智能注释和分析工具eDiVA、Xrare、Deep phenomeNET等的更新迭代；一方面体现在基于人工智能驱动罕见病的表型诊断，如具有代表性的深度学习工具Face2Gene可以通过面部图像的人工智能分析辅助罕见病早期识别［12］；同时还体现在人工智能辅助罕见病数据库挖掘，如文献文本智能挖掘工具AMELIE可以帮助临床医生快速获取文献知识，提升罕见病诊断效率［13］。人工智能技术在罕见病诊断领域显现出巨大潜力，为临床医生提高罕见病诊疗决策效率和准确率提供了更大空间。

2 孤儿药研发不断提速，改善罕见病治疗水平

伴随着罕见病诊断领域的变革，罕见病药物研究取得了突飞猛进的发展。截至2019年8月，美国FDA已批准上市564种孤儿药，覆盖838种罕见病适应证；日本从1997—2018年共批准322种孤儿药；欧盟共批准200余种孤儿药，目前有2000余种孤儿药申请研制设计［14］。根据中国2018年颁布的第一批121种罕见病目录，现有68种罕见病治疗药物在中国上市，其中22种上市药物尚未纳入医保；有21种罕见病药物为“超说明书”用药，此外目录中另有16种罕见病在中国面临“境外有药，境内无药”的窘境［15］。但随着海南博鳌“乐城国际医疗旅游先行区”实施方案的落地，支持国内顶尖医疗机构设立临床试验机构，开展多中心临床试验，甚至还有条件地开放了合理自用量的进口药品带离先行区使用。这些举措不仅切实解决现阶段罕见病患者求药难的困境，更为中国自行研制开发孤儿药铺平道路。

随着分子生物学技术的发展和人类对基因组认知的完善，除传统小分子药物外，基于蛋白质（包括蛋白质、多肽和抗体）、反义寡核苷酸（antisense oligonudeotides,ASOs）和小干扰RNA（small interfering RNA,siRNAs）的治疗药，以及基因治疗和细胞治疗等，逐步进入罕见病治疗前线［16］。如小分子药物CFTR激活剂（Ivacaftor）用于治疗CFTR基因突变引起的囊性纤维化、补体蛋白类药物依库丽单抗（eculizumab）用于治疗非典型溶血尿毒综合征和重症肌无力、双特异抗体类药物米赛珠单抗（emicizumab）治疗血友病等。基因治疗在经历10余年的遇挫沉寂后，基于腺病毒载体的基因治疗药物获批上市，虽然目前仅有2种药物，治疗RPE65基因功能丧失导致的视网膜营养不良的那瑞替基（voretigene neparvovec）和用于脊髓肌萎缩症治疗的索伐瑞韦（zolgensma），但这些新型治疗模式，有望为更多的罕见病治疗提供参考方案［16］。

3 罕见病儿科医师和遗传咨询师从业人员逐步增加，促进诊疗资源均衡化发展

儿童罕见病种类繁多，且大多数累及多系统，临床症状复杂；而常规的医学教育及毕业后继续医学教育，几乎均不涵盖罕见病，对罕见病的诊治和防控带来较大挑战。目前具有罕见病诊治能力的儿科医师多数集中在北京、上海、广州等一线城市的大型医院，罕见病诊疗能力的区域不平衡尤为明显。2019年国家卫生健康委员会发布了《国家卫生健康委办公厅关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，从国家层面对罕见病诊治进行布局，即建立了包括1家国家级牵头医院、32家省级牵头医院和291家成员医院的罕见病诊疗协作网［17］。罕见病分级诊疗体系和制度正在不断完善，罕见病儿科医师的培训也在中国现行医疗体系及罕见病诊疗协作网推动下有序开展［3］，通过反复培训和实践切实提高儿科医师诊治罕见病的能力，使不同省市地域的罕见病患者的诊治需求得到满足。

大多数罕见病为遗传性疾病，因此儿童罕见病的遗传咨询对于患儿及家庭的指导意义重大，如对遗传性罕见病的预防、治疗和管理方案的知情选择等。遗传咨询师需要具备临床遗传学专业知识、掌握基因检测技术原理、具备解读基因报告的能力等，是连接临床和遗传学诊断实验室的桥梁。目前中国缺少权威机构认证的遗传咨询师，临床遗传学专业人员也相对匮乏。2015年中国遗传学会遗传咨询分会成立，并建立遗传咨询培训体系，截至2019年已培训4000 余名遗传咨询人才。2019年由国家卫生健康委能力建设和继续教育中心主办的遗传咨询能力建设专家委员会在北京成立，旨在推动建立权威、科学、规范的遗传咨询师国家职业标准。这些举措将为扩大罕见病遗传咨询师专业队伍提供一定保障。

4 社会公益组织蓬勃发展，增进人文关怀

目前，中国已有的名称固定、活动规律的罕见病病友组织约130家，其中部分通过工商注册，获得法人身份；部分在民政部门注册，获得民办非企认证的“官方”身份。但仍然存在大量没有法人身份的民间组织，这些民间组织缺少官方指导及管理，缺乏统一发展规划，不能有效发挥病友组织作用，最大程度共享罕见病组织资源。在美国和欧洲，分别有美国罕见疾病组织（The National Organization for Rare Disorders,NORD）和欧洲罕见病组织（The Europe Organization for Rare Disorders,EURORDIS），帮助罕见病患者寻找其他类似患者的社会组织，致力于提高对罕见病症状及其所面临挑战的认识，同时致力于促进治疗方法的研发［18-19］。2018年10月成立中国罕见病联盟并开发了中国国家罕见病注册系统和中国罕见病诊疗服务信息系统，对罕见病病例进行在线注册、登记诊疗信息。2019年2月，国家卫生健康委员会组建了包含324家医院的全国罕见病诊疗协作网，这意味着罕见病组织有了中国的国家队。

5 展望

2022年2月28日是第15个“国际罕见病日”，今年的主题是“Share Your Colors”（分享你的生命色彩）。随着国家社会经济文化建设的发展及对罕见病认识的加深，罕见病的诊、治、研和医疗保障等将得到进一步提升。

面对儿童罕见病的诊治，任重而道远。一方面，在现有基因检测技术的基础上，充分利用三代测序、转录组测序（RNA-seq）、甲基化分析等新型技术体系，同时建立本土的、适宜于中国人群的知识库、数据库和人工智能工具，提升儿童罕见病诊断效能。建立医、研、企有效合作机制，加快罕见病药物创新研发上市；另一方面，多部门联动加强对罕见病临床医师的专业教育，建立完善的遗传咨询师培训机制；同时引导罕见病社会公益组织有序发展，在提升罕见病资源共享的同时提升罕见病患者的幸福感。

罕见病是一个民生问题，儿童罕见病的研究方兴未艾。随着国家政策的持续支持、先进技术的不断发展、中国本土数据的快速积累、罕见病诊疗水平的逐步提升，中国罕见病事业的发展将开启新的篇章。

参考文献

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