罕见病是指患病率很低的疾病，具有以遗传为主、病情严重、诊治困难、医疗耗费高昂等特点。罕见病并非特指某种疾病，而是对散落在各个疾病系统罕见疾病的统称。本质上，罕见病是一种社会定义，全球没有统一的定义。如，2000年欧盟将患病率低于1/2000的慢性、渐进性且危及生命的疾病认定为罕见病。欧洲目前有2400万至3600万罕见病患者，占欧盟25国总人口的6%～8%¹。美国2002年通过的《罕见病法案》将罕见病定义为患病人数低于20万人的疾病。美国目前有2500万至3000万罕见病患者，其中一半以上是儿童。WHO报道2017年全球发现的罕见病有5000～8000种，约有2.5亿多患者，50%以上为儿童¹。

从这样的患者数量和病种特征可以看出，罕见病是一种重大的社会公共卫生问题，其诊断和治疗具有重大挑战。对罕见病是否重视往往与一个国家的社会经济状况有明显关系，因此，欧美国家大致从20世纪八十年代之后才逐渐开始关注罕见病的诊疗和防控。由于长期以来被忽略，以及高研发投入和应用群体非常有限等原因，在1983年美国通过孤儿药法案之前，十年间仅有十种罕见病治疗药物通过美国食品药品监督管理局批准，而到了2014年，罕见病治疗药物已经占美国食品药品监督管理局当年批准的新分子药物的55%²。可见罕见病诊疗的发展非常依赖于政策的倾斜。

随着我国社会经济水平的发展，罕见病逐渐受到重视。由于病种繁多，在人口基数庞大的中国，罕见病的实际患病群体大，是威胁国民健康的重要且困难的问题。加强罕见病投入是完成疾病科学研究和生物医药产业整体布局的必经步骤，同时也具有体现社会公平原则的重大社会意义。基于上述认识，我国自“十三五”期间开始全面提速针对罕见病及罕见病患者的政策保障和科学研究，使罕见病诊疗技术的发展进入了新的阶段。

1 中国罕见病发展的里程碑事件

2010年5月17日，中华医学会医学遗传学分会与会专家建议将中国的罕见病定义为患病率小于1/500 000或新生儿发病率小于1/10 000的疾病。据此估算，中国罕见病患者人数约为1680万^3-4。

2015年12月24日，国家卫生健康委员会（原国家卫生和计划生育委员会）办公厅印发了《关于成立国家卫生计生委罕见病诊疗与保障专家委员会的通知》，组建以钟南山等3位院士担任顾问，18名罕见病诊治、药学和药品保障、罕见病筛查、医疗保险、卫生经济学等相关领域专家组成的委员会，旨在提出符合我国国情的罕见病定义和病种范围，组织制定罕见病防治有关计生规范和临床路径及保障等工作。

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），明确提出加快罕见病创新药物审评审批。2017年10月9日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出支持罕见病治疗药品、医疗器械的研发。

2018年5月，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部门联合公布《第一批罕见病目录》，收录了121种罕见病。这是中国政府首次以疾病目录的形式界定何为罕见病。根据流行病学文献报道和公开数据测算，在中国大陆，这121种罕见病约影响300万名患者。

2019年，《中华人民共和国药品管理法》(2019修订版)第九十六条提出国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药予以优先审评审批。

2019年，国家卫生健康委员会医政医管局委托中国罕见病联盟和北京协和医院牵头编写了我国首部罕见病诊疗指南暨《罕见病诊疗指南（2019版）》，该指南对121种罕见病的定义、病因和流行病学、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗进行了全方位地阐述，并参考国内外最新的单病种指南、诊疗规范、专家共识为每一种罕见病附上诊疗流程图，充分展示该指南对罕见病诊疗实践的规范性、指导性和实用性。该指南对提升我国罕见病规范化诊疗的能力具有重要意义。

2019年2月15日，国家卫生健康委办公厅印发《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，建立了全国罕见病诊疗协作网，纳入了覆盖全国31个省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团的324家医院，并确立了1家国家级牵头医院、32家省级牵头医院和291家成员医院的三级结构，基本实现了全国地级市全覆盖。随着协作机制、双向转诊和远程会诊的逐步打通，罕见病早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标将更进一步。同年，为明确我国罕见病疾病负担和流行病学特点，国家卫生健康委委托北京协和医院开发了《中国罕见病诊疗服务信息系统》，并要求协作网324家医院实时向系统上报接诊的第一批罕见病目录中罕见病患者的信息。该系统是我国首个具有全国代表性的罕见病数据系统，随着病例上报的进展，将逐步绘制出我国罕见病疾病负担地图，为下一步罕见病政策制定和工作开展提供数据支持（图1）。

2 中国罕见病注册系统的建立

2016年，科技部 “十三五”国家重点研发计划“精准医学研究重点专项”启动了“罕见病临床队列研究”与“中国人群重要罕见病的精准诊疗技术与临床规范研究”等课题。这是科技部首次为罕见病专门立项进行研究，以此为开端，中国启动了首个全国性罕见病注册登记研究。作为全国疑难重症诊治中心，北京协和医院牵头此项罕见病临床队列研究，建立中国国家罕见病注册系统 ( National Rare Diseases Registry System，NRDRS)，联合20家国内顶尖教学医院，根据指南要求登记研究50余种至少5万例相关罕见病例，建设多组学数据库与多中心临床生物样本库，为罕见病精准分型、诊断、治疗和预防提供决策依据⁵。

2017年6月,NRDRS正式上线，访问地址为：www.nrdrs.org.cn。NRDRS系统上线后平稳运行，包括罕见病注册系统、数据共享、罕见病知识库和罕见病学术成果展示四大模块。罕见病注册系统模块是整个NRDRS 的核心，截至2022年4月，支持171种罕见病注册，累计登记病例总数68 815例。收集的数据涵盖罕见病患者及家庭基本信息、临床病史/表型及各种检测、生物样本、多组学数据等，支持联网数据抓取、单机数据导入和手动输入三种数据导入形式。收录的数据以公众共享和研究者间数据共享两种形式进行共享。公众可以从注册登记网站获知病例的地域分布、已注册的疾病和项目周报等。研究者间可通过群组形式，由科研合作协议约定共享所登记的部分罕见病数据。该注册登记系统还提供第一批罕见病目录所涵盖的121 种罕见病释义、OMIM 知识库链接、GeneReviews 中英文知识库、Orphanet 罕见病知识库等信息和服务⁶。

与直报系统不同的是，NRDRS在建立初始的定位就是服务于罕见病研究，尤其为多中心、复杂数据登记和长程随访研究服务，并包括相关联的生物样本库。因此，需针对多中心研究者用户，以及针对不同种类罕见病建立的多中心研究群组进行高效管理，同时罕见病临床队列研究的数据采集全部使用电子化疾病信息采集表单。严格的质量控制贯穿于疾病信息获取和整理全流程的各个环节。

迄今为止，NRDRS 覆盖全国29个省（自治区、直辖市）的101家医院或研究机构，265名研究者已开展注册登记工作，且机构的覆盖范围和研究者数量仍在不断扩大。注册登记系统助力孤儿药研发和评价，目前借助这个注册登记平台，北京协和医院已针对第一批目录中的18种罕见病开展了药物临床试验。

2018年，NRDRS成为罕见病国际研究联盟（International Rare Disease Research Consortium，IRDiRC）成员单位，开展针对罕见疾病诊断过程中的挑战和障碍、与国际其他合作伙伴共同开发诊断工具等工作。同时，NRDRS也与国际领先的罕见病信息数据库——罕见病协作网（orphanet）开展战略合作，共同开展罕见病诊疗信息数据库汉化等相关工作。

3 罕见病多学科诊疗形式的建立

从疾病特征上，罕见病具有以遗传为主、多系统受累的特点，在专科高度发展的时代，罕见病患者往往辗转于多个专科就诊而难以获得适应病情需求的医疗服务。罕见病患者通常需要在一些高水平的医院就诊，而这些医院的专科在发展水平极高的情况下也进一步带来了诊治病种更为狭窄化的特点，往往一位医生专攻1～2种疾病的特点更为普遍。这样的诊疗模式显然非常不适应罕见病的诊疗服务。

为了解决上述问题，在张抒扬教授的倡导和组织下，北京协和医院于2018年正式成立罕见病多学科团队（multi disciplinary team, MDT）会诊中心，探索专门针对罕见病患者的多学科协同诊疗模式，并使之逐渐制度化并建立标准工作流程。从2019年2月28日北京协和医院罕见病MDT会诊中心正式开始提供会诊服务，迄今已为140例患者提供115场次会诊，每例罕见病患者均接受了数个甚至十余个专科的共同讨论和服务，形成全人和全器官系统的诊治和管理思路，MDT会诊同时通过线上形式接受其他兄弟医院的专家意见并提供教学平台。由于其适合罕见病诊疗的实际需求， MDT诊疗模式已快速深入罕见病医生的日常诊疗行为，带来罕见病诊疗模式的变革。

4 展望

根据疾病健康领域的政府投入规律，常见病往往处于优势地位，但随着社会经济文化水平的发展，在全社会保障公平的思想理念及社会能力达到一定水平后，对罕见病的重视和投入必然大幅度提升。按国际货币基金组织预测数据来算，中国2018年的GDP相当于美国2006年或者2007年的GDP总量，因此，在现阶段开始加大对罕见病的临床诊疗和科学研究投入符合社会经济发展的一般规律。可以预见，在今后10～20年我国罕见病事业会迎来一个蓬勃发展的阶段。

重点研究领域的布局必须立足于对罕见病领域的整体性认识，而我国罕见病诊治和研究尚未建立整体性与全局观。因此，持续性、高水平的疾病注册研究仍非常重要，以获得罕见病的发病率、患病率和疾病负担等知识。精准医学时代，罕见病的队列研究和注册登记研究也进入了新时代。受益于以下因素，罕见病注册登记研究会有崭新面貌：（1）电子病历、电子医疗数据替代纸质病历使得医疗数据采集更为便利。（2）各种感受器、移动监测、移动设备、智能手机等应用，丰富了数据采集。（3）互联网时代的患者病友组织和非盈利组织有更高的工作效率。（4）基因测序技术的成本逐渐下降，使其大规模临床使用成为可能。（5）大数据分析技术的快速发展使得数据挖掘与应用能够产生更多的结果。因此，罕见病的队列研究和注册登记研究在精准医学时代已经、并将继续为罕见病、为探索生命奥秘做出贡献。现代信息技术引领的罕见病研究平台和队列建设将最终服务于基于大数据的全生命周期罕见病患者的管理。

随着遗传学及各种分子机制研究的进展，针对特定靶点的分子药物研发越来越快速、丰富和有针对性，使新药研发的主战场逐渐从常见疾病向罕见病治疗药物转移，越来越多的仅针对某一单一治疗靶点的药物快速进入市场，使大量孤儿药涌现出来，即使罕见病有7000种也有逐一攻克的潜在可能性。这样的药物研发特征使罕见病的研究更有价值，也对新药试验和审评、管理策略提出了新的要求。

展望今后10～20年，罕见病诊疗和科学研究将进入一个新的时代，罕见病患者的诊疗状况也必将有根本性改变。

【参考文献】

［1］Schieppati A, Henter JI, Daina E, et al. Why rare diseases are an important medical and social issue［J］. Lancet, 2008,371:2039-2041.

［2］Attwood MM, Rask-Andersen M, Schith HB. Orphan drugs and their impact  on pharmaceutical development［J］. Trends Pharmacol Sci, 2018,39:525-535.

［3］丁洁，王琳. 中国罕见病研究报告（2018）［R］. 北京：中国医药科技出版社，2018. 

［4］黄如方, 邵文斌. 2019年中国罕见病药物可及性报告［R］. 上海：寇德罕见病发展中心，2019.

［5］郭健, 吕浩涵, 李杰, 等. 中国国家罕见病注册系统架构和数据质量控制及管理流程［J］. 中国数字医学, 2021, 16:17-22.

［6］Feng S, Liu S, Zhu C, et al. National rare diseases registry system of China and related cohort studies: vision and roadmap［J］. Hum Gene Ther, 2018, 29:128-135.