病因和流行病学

高同型半胱氨酸血症病因复杂，主要分为先天遗传型及后天获得型。后天获得型可由生活方式、饮食习惯、基础疾病（糖尿病、脑卒中、慢性肾脏病、肿瘤等） 及药物等因素导致。先天遗传型主要由以下 3 种原因引起：CBS 缺乏、钴胺素合成障碍及亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏。其中 CBS 缺乏导致经典型同型半胱氨酸血症，属于常染色体隐性遗传性疾病，是位于染色体 21q22.3 编码 CBS 的基因缺陷所致。CBS 缺乏将影响同型半胱氨酸的转硫途径，使其在转化为胱硫醚及半胱氨酸的过程中出现障碍，造成同型半胱氨酸在体内的异常堆积。

据统计，全球高同型半胱氨酸血症的发病率是 5％ ~7 ％，其中经典型高同型半胱氨酸血症发病率在活产新生儿中为 1/300 000~1/200 000。研究显示，我国高同型半胱氨酸血症的发病率是 27.5％，远高于一些发达国家，在北部地区、沿海地区患病率更高。

临床表现

该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于 3 岁有眼部症状和体征后得以诊断。

1. 视力受损 异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在 3 岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩。

2. 智力障碍 较常见，主要表现为进展性智力障碍。维生素 B6 治疗敏感型患者智力障碍较轻。

3. 精神或行为障碍  大约 50％患儿可出现，20％患儿合并惊厥。

4. 骨骼受累 类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X 线可见全身性骨质疏松。

5. 血栓性疾病  发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压。

6. 自发性气胸和急性胰腺炎 较少见。

辅助检查

1. 血液、尿液检查 可采用氨基酸分析、液相串联质谱仪、放射免疫、免疫荧光偏振、循环酶法等多种检测技术检测血液及尿液。典型表现为血中蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，胱氨酸降低甚至测不出。此类化合物在尿液中不稳定，容易分解，故取样时应选择新鲜尿液进行检测。新生儿出生时可通过血、尿氨基酸检测筛查该病，但对于维生素 B6 治疗反应型的患儿通常不够敏感。

2. 酶活性测定  产前可通过羊水穿刺获取羊膜腔细胞或绒毛检测是否存在酶的缺陷，出生后可通过肝组织活检进行。不同的突变类型酶活性可有不同。

3. 基因分析 检测致病基因，有助于病因诊断、指导家系成员的遗传咨询及产前诊断。

诊断

生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS 酶活性降低及编码 CBS 的基因缺陷可以确诊经典型同型半胱氨酸血症。不能确诊病例应长期随诊。

鉴别诊断

经典型同型半胱氨酸血症需与血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鉴别，包括钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症、叶酸代谢障碍导致的疾病（如亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷），还有获得性的如维生素 B12 及叶酸缺乏等。

1. 年龄、性别  经典型同型半胱氨酸血症婴儿期表现多无特异性，发病主要在 3 岁以后。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症及叶酸代谢障碍引起的疾病起病较早，多于婴儿期发病。获得性维生素 B12 及叶酸缺乏发病年龄普遍较晚。上述疾病发病均无明显男女差异。

2. 家族史  经典型同型半胱氨酸血症通常有家族史，家族史也见于遗传性的甲基丙二酸血症及叶酸代谢障碍性疾病，获得性的维生素 B12 及叶酸缺乏可因饮食习惯相同而出现发病人群聚集的现象。

3. 临床表现  经典型同型半胱氨酸血症典型的临床表现包括智力低下、晶状体异位及骨骼改变。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症常见智力低下，可见肾动脉栓塞、溶血尿毒综合征、肺动脉高压以及视神经萎缩，无晶状体异位及骨骼畸形。亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷主要以神经系统表现为主，无骨骼及眼部病变。其中亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷根据发病年龄可分为早发型和晚发型，两者临床表现差异性很大。早发型多于婴幼儿期起病，病情严重，可表现为发育迟缓、小头畸形、共济失调、运动异常、精神异常、癫痫发作、昏迷、呼吸暂停甚至死亡。晚发型可于儿童期甚至成人期发病，表现为精神障碍、癫痫、共济失调等，易出现脑血管意外。

4. 实验室检查 上述疾病均有血同型半胱氨酸的升高。经典型同型半胱氨酸血症可有胱氨酸降低甚至测不出、蛋氨酸水平增高，钴胺素代谢障碍和亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致同型半胱氨酸血症蛋氨酸水平降低；钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症通常存在巨幼细胞性贫血。

5. 基因检测 经典型同型半胱氨酸血症为编码 CBS 的基因缺陷所致，该基因定位于染色体 21q22.3，可有 140 余种突变类型。

钴胺素合成障碍目前已知存在 7 种缺陷，分别为 cblC、cblD（包括 cblD 变异 1 型）、 cblE、cblG、cblF、cblJ 和 cblX。缺陷类型为 cblC、cblD（不包括变异 1 型和 2 型）、cblF、cblJ 和 cblX 的患者存在高同型半胱氨酸血症的同时可伴随甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia）。cblC 型为位于染色体 1p34.1 编码的 MMACHC 基因缺陷，cblD 型为位于染色体 2q23.2 编码 MMADHC 基因缺陷，cblF 为位于染色体 6q13 编码 LMBRD1 基因缺陷，cblJ为位于染色体 14q24.3 编码 ABCD4 基因缺陷，cblX 为位于 X 染色体上 Xq28 的 HCFC1 基因缺陷。cblE、cblG 和 cblD 变异 1 型缺陷不伴甲基丙二酸血症，cblE 型为位于染色体5p15.2~p15.3 编码的 MTRR 基因缺陷，cblG 型为位于染色体 1q43 的 MTR 基因缺陷，cblD变异 1 型为位于染色体 2q23.2 的 MMADHC 基因缺陷。

亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏则是位于染色体 1p36.3 的 MTHFR 基因缺陷导致。

6. 酶学检测  经典型同型半胱氨酸血症为 CBS 缺陷，酶学检测可有不同程度酶活性的减低。

治疗

治疗目的在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患儿的神经系统发育、延缓并发症的进展。

1. 维生素 B6 治疗 根据患者对治疗的反应不同，可分为有反应型和无反应型。新生儿、婴幼儿维生素  B6 剂量为 50~250mg/d，儿童及成人维生素  B6 剂量为 50~500mg/d。对维生素 B6 治疗有反应型的患者，大剂量维生素B6（200~1 000mg/24h） 可明显著改善病情， 但应避免长期服用。治疗有效者可将维生素  B6 减至最小剂量长期维持。部分患儿可因叶酸缺乏而对治疗无反应，可加用叶酸口服（1~5mg/d），并根据血维生素 B12 浓度给予维生素 B12 口服治疗，剂量为1mg/d 至 1mg/ 周。对治疗无反应者，可予维生素 B6 50~100mg/d维持。

2. 饮食疗法 对大剂量维生素B6 无反应患者，应严格限制蛋氨酸摄入并补充胱氨酸，同时咨询营养师保证患儿营养摄入。

3. 甜菜碱  甜菜碱［三甲基甘氨酸，成人 6~9g/24h，儿童 150~250mg/（kg·d）］通过将同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸，从而降低血清中同型半胱氨酸水平。这种治疗可以改善对维生素 B6 治疗无反应型患儿的临床表现（预防血管事件），也可以用于对维生素 B6 治疗有反应型的患儿。但值得注意的是，由于甜菜碱在降低血同型半胱氨酸的同时会使血甲硫氨酸增高，曾有使用甜菜碱后血甲硫氨酸增高而引起脑水肿的个案报道。

诊疗流程

作者

首都儿科研究所肾脏内科 陈朝英

参考文献

[1] Kliegman RB, Stanton BF, St GemeIII JW, et al. Nelson textbook of pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2016: 644-646.

[2] Schiff M, Blom HJ. Treatment of inherited homocystinurias. Neuropediatrics. 2012, 43: 295-304.

[3] Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: therapeutic approach. Clinica Chimica Acta, 2016, 458: 55-62.

[4] Suri F, Narooienejad M, Safari I, et al. Diagnosis of cystathionine beta-synthase deficiency by genetic analysis. Journal of the Neurological Sciences, 2014, 347: 305-309.

[5] Yap S, Naughten ER, Wilcken B, et al. Vascular complications of severehyperhomocysteinemia in patients withhomocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: effects of homocysteine-lowering therapy. Seminars inThrombosis & Hemostasis, 2000, 26(03): 335-340.

更新时间

2019年11月