病因和流行病学

FSHD的基因结构和分子病理机制相对复杂，根据发病机制的差异分为 1型和2型，两者临床表型高度一致。FSHD1约占95%以上，不同于致病基因突变导致编码蛋白功能异常的经典模式，基因定位于4q35亚端粒区域一条多态性EcoRⅠ片段，由其内部长约3.3kb的D4Z4大卫星串联重复单位（D4Z4 repeats, DRs）多拷贝数缺失导致，属于特殊的基因结构变异（structural variation，SV）。正常人群EcoRⅠ片段长度为38～300kb，相应D4Z4拷贝数为11～100个，而患者的一条D4Z4拷贝数减少至1～10个，相应EcoRⅠ片段缩短至38kb以下。2型占比少于5%，在国内罕见报道，存在正常长度的4q35-DRs，主要由SMCHD1、DNMT3B和LRIF1基因突变导致。两型FSHD均与4q35-DRs上游3-kb处特异性单序列长度多态性片段（simple sequence length polymorphism，SSLP）和下游10kb处特殊的等位序列4qA/4qB存在密切连锁，只有特异性SSLP-4qA基因型才具有PAS（polyadenylation signals，PAS）尾端，以稳定末个D4Z4单元内DUX4基因表达而致病，中国患者主要为4A161PAS单体型，这些分子遗传学特征是进行基因检测的基础。4q35-DRs拷贝数减少或SMCHD1、DNMT3B和LRIF1基因存在致病性突变导致局部染色质结构失去稳定性，引起D4Z4广泛低甲基化改变及其DUX4基因获得性异常表达，产生氧化应激、炎症反应、缺氧诱导损伤等一系列级联病理生理反应，造成肌纤维凋亡和坏死，所以FSHD是一种表观遗传学效应导致的肌病，具体发病机制仍有待明确（图25-1）。

图25-1  FSHD分子遗传学机制模式图

在正常人中，一条染色体4q35的亚端粒区域包含大于10个高度紧密的（3.3kb）D4Z4大卫星重复序列；在FSHD患者中，该区域的D4Z4拷贝数缩短至1～10个，染色质结构松散和甲基化水平降低，引起末尾D4Z4序列内部的DUX4基因重新获得性表达。其中，1型D4Z4重复拷贝数目减少至1～10个，2型与SMCHD1、DNMT3B等基因突变有关，二者在结构上都需具有下游4qA等位序列和PAS尾端，稳定表达DUX4。E：EcoRⅠ 酶切位点；H：HindⅢ 酶切位点。

临床表现

FSHD的发病年龄、进展和严重程度存在家系间/家系内个体差异。经典型约占90%，通常在10～20岁或之后出现核心症状，另外约10%为早发型/严重型，在5岁之前出现面肌无力，10岁之前出现肩胛带肌无力和萎缩，多数为当代突变。有别于多数肌病，FSHD受累部位和程度多呈不对称性及“从上而下”缓慢性发展，从面肌、肩胛带肌和上臂肌群，依次发展到躯干肌、腰腹肌、骨盆带肌和下肢肌群。受累的面部肌肉包括眼轮匝肌和口轮匝肌，表现闭目、吹哨、鼓腮、噘嘴等动作困难，难以形成正常面部表情，笑容不自然而出现“肌病面容”，通常不影响日常生活，未被关注（图25-2A）；肩胛带肌及上臂肌群受累表现为双臂抬举受限，不能将物体举过肩膀，出现“翼状肩胛”“蹼颈征”及“山峰征”（图25-2B、C），上肢远端受累表现为伸腕和伸指无力，肩-肱型肌无力和萎缩是常见的首诊症状；腰腹肌无力表现为仰卧起坐不能或下床困难，典型的“Beevor’s”征；容易受累的躯干肌还包括竖脊肌、胸大肌和腹直肌以及其他背肌，引起漏斗胸、腰椎前凸和脊柱侧弯等；受累的下肢肌肉包括大收肌、腘绳肌、臀肌、股四头肌和胫前肌，引起登梯、蹲立和足背屈无力，肌病步态及垂足征等表现。据国外数据表明，约23.7%的患者将发展至重度残疾——轮椅依赖状态，而国内相应的队列数据表明，12.0%的基因确诊的患者可能在起病后40年内丧失独立行走能力，依赖轮椅的发生率约为8.9%。除此还有不典型患者，例如面肌不受累患者（SHD）的表型相对较轻，以及相对少见的骨骼肌系统外症状，包括听力下降、视网膜血管病变、呼吸及循环系统病变、癫痫、智力低下等。

图25-2  FSHD典型体征

A：面肌无力；B：上肢抬举受限、蹼颈及山峰征；C：翼状肩胛。

FSHD临床表现和进展情况可以通过量表来评估，包括临床严重程度评分（clinical severity scoring，CSS）、临床评分（clinical scoring，CS）和年龄校正临床严重程度评分（ACSS=CSS × 2/就诊年龄× 1000），以及综合临床评估表（CCEF）被用识别典型/非典型患者。其临床异质性与多种因素有关，包括性别、D4Z4重复数及表观遗传差异等，女性丧失独立行走的发生率可能比男性更高，D4Z4重复数越小会导致更严重的表型。表观遗传效应也起重要作用，4q35-DRs低甲基化水平与疾病严重程度和残疾进展状态相关。此外，FSHD存在遗传早现现象，即家系成员代际之间4q35-DRs甲基化水平递降，肌无力严重程度递增，起病年龄提前，嵌合体型或代际间表观遗传改变可以部分解释。

辅助检查

1.实验室检查  多数患者肌酸激酶（CK）水平呈轻度至中度升高，很少超过1000 U/L，无诊断特异性，通常结合血清肌红蛋白（MYO）提示存在肌肉的受累情况。

2.肌电图  多数表现为肌源性损害，MNCS表现为CMAP幅低，SNCS无异常。

3.肌肉病理活检  早期通常出现散在的坏死、萎缩肌纤维和少数核内移，间质增生等轻度肌营养不良改变，缺乏特异性。在疾病的进展期，受累肌肉常伴有血管周围部位的炎症细胞浸润，晚期被大量间质脂肪和纤维组织替代。

4.肌肉影像  骨骼肌核磁共振（MRI）无创、低风险，可直观反应受累肌群的分布模式，显示常规体检无法检查到的肌肉，如脊旁肌或长内收肌，获得受累肌群的完整图像，协助鉴别诊断；判断肌肉的受累形态（萎缩或肥大）和程度，动态随访病情，监测疾病进展；T2-STIR⁺可以鉴别肌肉的炎症水肿、坏死或脂肪变，作为疾病进展的早期标志 。定量肌超声（QMUS)可以测量肌肉中的炎症、脂肪浸润和纤维化组织。利用超声检测患者的膈肌受累情况，结合肺功能检测能客观评估呼吸功能，可以作为临床常规检查。

5．基因检测  FSHD表型具有较高的临床辨识度，但基因检测有助于确诊，以经典的分子杂交法为基础，通过低熔点胶抽提基因组DNA，EcoRⅠ、HindⅢ、BlnⅠ酶切后脉冲电场凝胶电泳（pulsed field gel electrophoresis，PFGE）/Southern blotting印迹，标记p13E-11、4qA/4qB分子探针杂交，行限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）分析，结合靶向CpG甲基化检测，获得4q35-D4Z4重复数（即4q35-EcoRⅠ片段长度）及甲基化程度的分子遗传学诊断信息，这个检测体系是“金标准”，但相对复杂繁琐，周期长，难度大(图25-3）。近年来发展了Bionano光学图谱技术（optical genome mapping，OGM）等可提高检测效率，三代单分子检测技术（如纳米孔测序）也在探索中。考虑2型则需要结合二代测序进行SMCHD1、DNMT3B、LRIF1基因突变检测。

图25-3  FSHD分子杂交自显影检测图

基因组DNA酶切/PFGE电泳后，Southern blotting印迹和探针杂交显示存在缩短至17-kb的4qA型4q35 EcoRⅠ/p13E-11致病性片段。（E：EcoRⅠ酶切；B：EcoRⅠ/BlnⅠ双酶切；H：HindⅢ酶切；p13E-11：p13E-11分子探针杂交；4qA：4qA分子探针杂交；4qB：4qB分子探针杂交；M：MidRange PFG Marker I分子量标记；>：致病片段；*：非特异性片段。）

诊断

FSHD的临床辨识度较高，诊断需要结合特征性核心表型与家族史、实验室检查以及基因检测。诊断要点包括：

1.青少年或青年期起病为主，少数为儿童期或婴幼儿期，慢性病程。

2.不对称性肌病，表现为双上肢抬举困难或下肢无力，多数由上而下发展，伴肩胛骨突出；查体可见肌病面容，闭眼不全、鼓腮困难、鱼嘴征，翼状肩胛、蹼颈征、山峰征，Beevor’s征、肌病步态等典型体征。

3.部分有常显的家族史，早发型多为当代突变。

4.肌酶轻度升高，肌电图为肌源性损害，MRI为脂肪浸润、肌肉萎缩和炎性改变，肌肉病理为不同程度的肌营养不良改变，进展期伴血管周围炎性细胞浸润。

5.基因检测  FSHD1患者4q35-EcoRⅠ片段缩短至38 kb以下（1～10个D4Z4拷贝数），存在等位序列4qA；FSHD2患者4q35-EcoRⅠ片段正常，存在相关基因致病突变（SMCHD1、DNMT3B和LRIF1）；靶向CpG甲基化检测可以获取4q35-D4Z4序列的表观遗传学诊断信息。

鉴别诊断

1.肢带型肌营养不良  多于10～20岁起病，主要表现为对称性肩胛带和骨盆带肌无力和萎缩，可伴假性肌肥大，较少累及面肌，病程缓慢进展，常染色体显性或隐性遗传，肌电图提示肌源性损害，缺陷蛋白的肌肉免疫病理检测可辅助诊断，肌肉MRI及基因检测有助于鉴别及分类。

2.强直性肌营养不良症  常显遗传病，多为成年后发病，临床表现为四肢肌无力、萎缩及强直，多为远端型起病，屈颈无力，常有面部表情肌受累，伴肌强直及肌僵硬，典型者有“斧头脸”、“鹅颈”、握拳松开动作迟缓及叩击性肌球，肌电图出现肌强直放电，DMPK基因检测动态突变可以确诊。

3.线粒体肌病  起病年龄不定，以躯干肌及四肢近端不耐受疲劳为主要特征，活动后肌无力加重，休息后好转，可伴眼外肌麻痹，血乳酸、丙酮酸升高，肌电图以肌源性损害为主，光镜病理可见破碎红肌纤维（ragged red fibers, RRF/MGT染色）及蓝纤维（COX/SDH染色），电镜示肌膜下和肌原纤维间大量异常线粒体堆积。人体组织（肌肉、毛囊、脱落细胞等）较血液的线粒体DNA突变检测确诊率为高。

4.多发性肌炎  急性或亚急性起病，表现为渐进性、对称性四肢近端、颈肌及咽肌无力伴肌肉压痛，伴血清肌酶升高，肌电图示活动期肌源性损害，肌活检示肌细胞间或肌细胞内炎性浸润，肌炎抗体谱检测有助于分型，对免疫抑制治疗有效。

治疗

目前尚无特效药物，治疗策略分为两类：

1.增加肌肉体积或力量  适量有氧运动有益，不仅改善心血管健康，还可以增加力量。力量训练包括渐进的负荷训练、以肘部屈肌和踝关节背屈肌为重点的动态和等距训练。针对上肢抬举困难和足下垂，可应用矫形器或者手术改善。踝-足矫形器或膝-踝-足矫形器的使用可改善足下垂患者的活动能力和避免跌倒。肩胛骨固定手术可在一定程度上改善肩关节功能、肩关节活动度或肩胛骨的疼痛，但要注意肺部的并发症。

2.靶向治疗  近几年，在小分子化合物、反义寡核苷酸 （antisense oligonucleotides，ASO）、新型基因编辑等研究取得一定进展，包括针对DUX4的分子抑制或下游靶点，以沉默DUX4基因或者阻断DUX4蛋白。小分子化合物包括β₂肾上腺素能受体激动剂、BET蛋白BRD4抑制剂、p38 MAPK抑制剂Losmapimod（洛司莫德）、P300组蛋白乙酰转移酶抑制剂等，其中Losmapimod的II期临床试验结果虽然证实了安全性和有效性，但最近Ⅲ期临床试验未能达到主要和次要终点。AOC 1020已获得美国食品药品监管局（FDA）的快速通道和孤儿药认定资格，处于1/2期临床研究，重点评估静脉给药的安全性和人体耐受性。

诊疗流程 （图25-4）

 图25-4  面肩肱型肌营养不良症诊疗流程

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